Назад
Исследователи выявили фермент, который может помочь в борьбе с хронической нефропатией, которой страдают около 700 миллионов человек во всем мире.
Этот фермент, NEDD4-2, имеет решающее значение для здоровья почек, утверждает ученый из Центра биологии рака Университета Южной Африки доктор Джантина Мэннинг в новой работе, опубликованной в Cell Death & Disease. В исследовании на животных ученые показали взаимосвязь между диетой с высоким содержанием соли, низким уровнем NEDD4-2 и прогрессирующим заболеванием почек. Хотя диета с высоким содержанием соли может усугубить некоторые формы заболевания почек, до сих пор исследователи не понимали, что NEDD4-2 играет роль в развитии этого вызванного солью повреждения почек.
"Теперь мы знаем, что и диета с высоким содержанием натрия, и низкий уровень NEDD4-2 способствуют прогрессированию почечных заболеваний даже при отсутствии высокого кровяного давления, которое обычно сопровождается повышенным содержанием натрия", - говорит Мэннинг.
NEDD4-2 регулирует механизм, необходимый для реабсорбции натрия в почках, чтобы обеспечить поддержание правильного уровня соли. Если уровень белка NEDD4-2 снижен или ингибирован, повышенное поглощение соли может привести к повреждению почек. Даже люди, придерживающиеся низкосолевой диеты, могут получить повреждение почек, если у них низкий уровень NEDD4-2 из-за генетических вариаций или мутаций в гене.
Профессор Кумар, соавтор исследования, говорит, что долгосрочной целью является разработка препарата, способного повысить уровень NEDD4-2 у людей с хронической нефоропатией (ХН). "Сейчас мы тестируем различные стратегии для того, чтобы этот белок постоянно поддерживался на нормальном уровне для общего здоровья почек", - говорит он.
"При диабетической нефропатии - распространенной причине заболевания почек - уровень NEDD4-2 сильно снижен. Это происходит даже тогда, когда соль не является решающим фактором".
В ходе исследования также был сделан неожиданный вывод: вызванное диетой с высоким содержанием соли заболевание почек не всегда связано с высоким кровяным давлением.
"Во многих случаях болезнь почек усугубляется гипертонией, поэтому мы хотели изучить эту связь в нашем исследовании. На самом деле, мы обнаружили полную противоположность - высокосолевая диета вызывала чрезмерную потерю воды и низкое кровяное давление. Это важно, потому что означает, что болезнь почек может развиться и у людей, не страдающих высоким кровяным давлением", - говорит Мэннинг.
По оценкам, опубликованным в журнале Lancet в 2020 году, около 700 миллионов человек, или 10 процентов населения Земли, страдают от хронических заболеваний почек, что представляет собой 29% рост за последние 30 лет. Огромный всплеск заболеваемости ХН в основном объясняется глобальной эпидемией ожирения в последние десятилетия, которая привела к диабету - одной из основных причин хронических заболеваний почек наряду с высоким кровяным давлением.
Статистические данные ВОЗ свидетельствуют о 300%-ном росте диабета в период с 1980 по 2014 год, что делает его одной из 10 главных причин смерти во всем мире и показывает серьезность проблемы, с которой сталкиваются ученые, пытающиеся бороться с болезнями почек.
"Ожирение и образ жизни - два основных фактора, вызывающих хронические заболевания почек, но есть и другие факторы", - говорит доктор Мэннинг. "Острые травмы почек, препараты, принимаемые для лечения других заболеваний, высокое кровяное давление и генетическая предрасположенность также могут стать причиной заболевания".
Jantina A. Manning et al, Убиквитин-лигаза NEDD4-2/NEDD4L регулирует как гомеостаз натрия, так и фиброзную сигнализацию, предотвращая развитие болезни почек в конечной стадии (аннотация статьи).
На прогрессирование заболеваний почек может влиять уровень содержания Na+. Ключевым регулятором гомеостаза Na+ является убиквитин-лигаза NEDD4-2, дефицит которой приводит к повышению активности транспорта Na+ и чувствительному к соли прогрессирующему повреждению почек. Однако механизмы, ответственные за индуцированное высоким содержанием Na+ повреждение, остаются малоизученными. Здесь мы показываем, что диета с высоким содержанием Na+ нарушает функцию почек у Nedd4-2-дефицитных мышей, что свидетельствует о прогрессировании болезни почек в конечную стадию.
Повреждение характеризовалось расширением канальцев и накоплением внеклеточного матрикса, а также устойчивой активацией Wnt/β-катенина и TGF-β сигнализации. Нокаут Nedd4-2 в клетках кортикального собирательного протока также активировал эти пути и привел к эпителиально-мезенхимальному переходу. Более того, низкое содержание Na+ в рационе позволило избавиться от заболевания почек у мышей с дефицитом Nedd4-2 и подавить сигналы Wnt/β-катенина и TGF-β. Наше исследование показывает важную роль NEDD4-2-зависимого убиквитинирования в Na+-гомеостазе и защите от аберрантного Wnt/β-катенин/TGF-β сигнализирования при прогрессирующих заболеваниях почек.
NEDD4-2 регулирует несколько молекулярных процессов, способствующих прогрессированию заболеваний почек, включая транспорт Na+ и фиброзные сигнальные пути. Это происходит через убиквитинирование субстратов, таких как ENaC (и другие каналы и транспортеры), а также нижележащих компонентов сигнальных путей Wnt/β-катенин/TGF-β1. В отсутствие NEDD4-2 повышенное содержание Na+ способствует устойчивому тубулярному повреждению с легким снижением функции почек. Устойчивая сигнализация через пути Wnt и TGF-β1, особенно в результате высокого содержания Na+ в рационе, приводит к усилению повреждения почек и сильному снижению функции почек, что свидетельствует о переходе от ХН к ESRD (end-stage renal disease). Figure created with BioRender.com.
