Назад
Опухоли могут использовать фермент под названием ART1 для борьбы с противоопухолевыми иммунными клетками, что делает этот фермент новой перспективной мишенью для лечения рака, повышающего иммунитет, говорится в исследовании ученых из Weill Cornell Medicine.
В исследовании, опубликованном 16 марта в журнале Science Translational Medicine, ученые обнаружили убедительные доказательства того, что ART1, экспрессируясь на опухолевых клетках, может модифицировать рецептор на иммунных клетках, борющихся с опухолью, таким образом, что это приводит к гибели этих иммунных клеток. В животных моделях рака блокирование ART1 увеличивало присутствие иммунных клеток, борющихся с опухолью, и замедляло или останавливало рост опухоли.
"Эти результаты должны позволить нам пополнить наш лекарственный инструментарий для усиления противоопухолевого иммунного ответа, чтобы принести пользу больным раком", - говорит соавтор исследования Тимоти Макгроу. "Основным объектом нашего исследования был рак легких, но есть доказательства того, что этот механизм иммунной защиты действует и при других видах рака", - добавляет он.
"Это прекрасный пример того, как должна работать трансляционная наука. Мы впервые обнаружили ART1 в опухолях пациентов с раком легких. В лаборатории мы обнаружили, что ART1 помогает блокировать противоопухолевый иммунный ответ, в частности, вызывая гибель противоопухолевых Т-клеток. Затем мы разработали терапевтические антитела, которые блокируют функцию ART1, позволяют иммунной системе бороться с раком и в конечном итоге продлевают выживаемость в опухолевых моделях", - рассказывает Макгроу.
"Надеюсь, очень скоро мы сможем использовать эти антитела для лечения наших пациентов с раком".
Иммунная система млекопитающих имеет различные защитные механизмы, предотвращающие чрезмерную активность иммунитета и повреждение тканей. В последние десятилетия ученые поняли, что опухоли часто используют эти защитные механизмы - также называемые иммунными контрольными точками - для подавления естественного противоопухолевого иммунного ответа.
Это понимание, в свою очередь, привело к разработке препаратов "ингибиторов иммунных контрольных точек", которые блокируют эти защитные механизмы для усиления противоопухолевого иммунитета. В настоящее время эти методы лечения являются частью стандартной терапии при нескольких видах рака и способствуют некоторым поразительным исцелениям. Однако значительная часть отдельных видов рака не реагирует на такую терапию, что указывает на то, что эти раковые опухоли могут использовать другие, до сих пор не обнаруженные механизмы иммунных контрольных точек.
ART1, по-видимому, является частью одной из таких систем функционирования иммунных контрольных точек. Исследователи обнаружили, что уровень экспрессии его гена значительно выше в наиболее распространенном типе немелкоклеточного рака легких (NSCLC) по сравнению с нераковыми клетками легких. Аналогичным образом, у мышей опухоли NSCLC, экспрессирующие ART1, быстро росли, а блокирование ART1 уменьшало рост опухоли. Однако этот противоопухолевый эффект проявлялся только у мышей с неповрежденной иммунной системой, что позволяет предположить, что блокирование ART1 приводит к активизации противоопухолевого иммунитета.
Дальнейшие эксперименты на мышах с опухолями NSCLC и меланомы подтвердили, что снижение уровня ART1 привело к увеличению присутствия в опухолях CD8 T-клеток, самого мощного оружия иммунной системы против рака. Эксперименты также предоставили убедительные доказательства того, что ART1 взаимодействует с рецептором P2RX7R на CD8 T-клетках и активирует сигнальные механизмы, которые вызывают гибель CD8 T-клеток. Таким образом, рецептор P2RX7R представляется важным молекулярным переключателем, который раковые опухоли используют для отключения противоракового иммунитета.
В дальнейшем исследователи блокировали ART1 с помощью разработанных ими гуманизированных терапевтических антител и продемонстрировали, что это замедляет рост опухоли и продлевает выживание мышей. В настоящее время Макгроу продолжает разработку анти-ART1 антител в качестве потенциального иммуноукрепляющего лечения рака.
Erik Wennerberg et al. Экспрессия моно-АДФ-рибозилтрансферазы ART1 опухолевыми клетками опосредует иммунную резистентность при немелкоклеточном раке легких (аннотация).
Большинство пациентов с немелкоклеточным раком легких (NSCLC) не достигают стойкого клинического ответа при применении ингибиторов иммунных контрольных точек, что предполагает существование дополнительных механизмов резистентности. Никотинамид аденин динуклеотид (NAD) - индуцированная гибель клеток (NICD) P2X7 рецепторов (P2X7R), экспрессирующих Т-клетки, регулирует иммунный гомеостаз в воспаленных тканях. Этот процесс опосредован моноаденозин 5′-дифосфат (АДФ)-рибозилтрансферазами (ARTs).
Мы обнаружили связь между мембранной экспрессией ART1 на опухолевых клетках и снижением инфильтрации CD8 Т-клетками. В частности, мы наблюдали уменьшение субпопуляции P2X7R+ CD8 T-клеток в аденокарциномах легких человека. In vitro P2X7R+ CD8 T-клетки были восприимчивы к ART1-опосредованному ADP-рибозилированию и NICD, что усугублялось при блокаде NAD+-деградирующей ADP-рибозилциклазы CD38. Наконец, в мышиных моделях NSCLC и меланомы мы продемонстрировали, что генетическое и опосредованное антителами ингибирование ART1 замедляло рост опухоли в зависимой от CD8 T-клеток манере. Это было связано с увеличением инфильтрации активированных P2X7R+CD8 T-клеток в опухоли.
В заключение, мы описали ART1-опосредованную NICD как механизм иммунной резистентности в NSCLC и предоставили доклинические доказательства того, что антитело-опосредованное нацеливание ART1 может улучшить контроль над опухолью, что поддерживает применение этого подхода в клинических исследованиях.
