Назад
Злокачественные опухоли могут повысить свою способность выживать и распространяться, подавляя противоопухолевые иммунные клетки в своем окружении, но проведенное исследование выявило новый способ борьбы с этим иммуносупрессивным эффектом.
В исследовании, опубликованном в журнале Nature Cancer, ученые определили комплекс антииммуносупрессивных факторов, которые могут выделяться клетками, называемыми клетками Клара (CC) (club cells), которые выстилают дыхательные пути в легких. Они показали на мышиной модели рака легких, что факторы клеток Клара подавляют мощные иммуносупрессивные клетки, называемые миелоидными супрессорными клетками (MDSCs), которые опухоли часто привлекают, чтобы помочь им уклониться от противоопухолевого иммунного ответа. Ингибирование MDSC привело к увеличению количества противоопухолевых Т-клеток в месте опухоли и значительно повысило эффективность иммунотерапии PD1.
"Эти выделяемые СС факторы способны нейтрализовать иммунные клетки-супрессоры, которые в противном случае помогают опухоли избежать эффективного противоопухолевого ответа",
- говорит соавтор исследования Вивек Миттал. "Мы воодушевлены возможностью использования этих факторов СС в лечении рака".
Исследование является частью широких научных усилий последних десятилетий по поиску способов использования иммунной системы в борьбе с раковыми опухолями. Эти усилия привели к появлению таких препаратов, как "ингибиторы иммунных контрольных точек" (ICIs), которые частично нейтрализуют иммуносупрессивное действие опухолей. В последние годы онкологи также заметили, что ионизирующее излучение, давно ставшее стандартным методом лечения многих видов рака, может еще больше ослабить иммунное подавление и тем самым повысить эффективность лечения ICI.
В новом исследовании Миттал и соавторы объединили усилия, чтобы установить, каким образом радиация оказывает такое усиливающее иммунитет действие.
Используя мышиную модель немелкоклеточной карциномы легких, наиболее распространенной формы рака легких, они сначала установили, что этот эффект достигает пика при умеренной дозе радиации и приводит к увеличению в четыре раза, до 40%, доли мышей, получавших ICI, которые выживали без развития опухоли до конца двухмесячного периода наблюдения.
Затем исследователи установили, что радиация оказывает такое действие, активируя и стимулируя пролиферацию легочных СС, которые, как известно, помогают защищать и восстанавливать чувствительную слизистую оболочку дыхательных путей, частично уменьшая воспаление.
"Возможно, мы наблюдаем пик стимуляции этих клеток при определенной дозе радиации, потому что меньшая доза не вызывает достаточного стресса у клеток, тогда как большая доза убивает их", - отмечает Миттал.
Активированные СС выделяют различные молекулы, и исследователи обнаружили, что они могут заменить облучение "коктейлем" из восьми таких молекул и получить практически тот же результат по усилению ICI. Они также установили, что этот иммуновосстанавливающий эффект молекул СС обусловлен их ингибированием MDSC, которые уже давно считаются препятствием для повышения эффективности иммунотерапии рака.
Чтобы подтвердить значимость этих лабораторных результатов для раковых заболеваний человека, исследователи изучили сыворотку крови, взятую у пациентов с раком легких в ходе клинического испытания радиотерапии плюс ICI. Они заметили, что уровни ключевой молекулы "коктейля", CC10, были значительно повышены у большинства (5 из 8) пациентов, которым стало лучше после лечения, но ни у одного (0 из 9) из тех, кому не удалось добиться улучшения - что указывает на то, что CC10 может способствовать улучшению состояния пациентов.
Сейчас исследователи работают над тем, чтобы определить, какие из молекул в их коктейле наиболее важны для ингибирования MDSC и улучшения лечения рака. Они также планируют изучить, могут ли молекулы СС подавлять MDSC в других опухолевых контекстах.
"Мы надеемся, что эти секретируемые молекулы смогут улучшить лечение не только больных немелкоклеточным раком легких, но и пациентов с другими видами рака", - говорит Миттал. "Эти молекулы также могут быть полезны в качестве биомаркеров, предсказывающих ответ на комбинированную радио- и иммунотерапию".
Ban Y. et al. Радиационно-активированные секреторные белки клеток Клара Scgb1a1+ повышают эффективность блокады иммунных чекпойнтов при раке легкого (аннотация).
Лучевая терапия (ЛТ) в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI) представляет собой многообещающую схему лечения немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), однако лежащие в ее основе механизмы плохо изучены. Мы определили конкретную дозу ЛТ, которая обеспечивает регрессию опухоли и улучшение выживаемости в моделях NSCLC в сочетании с ICI. Иммуномодулирующие функции ЛТ были приписаны активированным клеткам Клара (СС) Scgb1a1+, резидентными в легких. Примечательно, что мыши со специфическим для СС нокаутом синаптосомно-ассоциированного белка 23 не получили преимущества от комбинированного лечения, что указывает на ключевую роль секретома СС.
Мы определили восемь секреторных белков СС, которые подавляют иммуносупрессивные миелоидные клетки, уменьшают проопухолевое воспаление и усиливают противоопухолевый иммунитет. Примечательно, что CC10, входящий в состав секретома СС, был повышен в плазме крови пациентов с NSCLC, ответивших на комбинированную терапию.
Благодаря выявлению иммунорегуляторной роли СС, наши исследования могут стать руководством для будущих клинических испытаний ICIs в лечении NSCLC.
