Назад
Сотни генов, связанных с раком, играют иную роль в возникновении болезни, чем предполагали ученые.
Давно известно, что так называемые гены-супрессоры опухолей блокируют рост клеток, не давая раковым клеткам распространяться. Мутации в этих генах, как полагали ученые, позволяют опухолям бесконтрольно развиваться. Недавно группа исследователей Медицинского института Говарда Хьюза обнаружила удивительное новое действие многих из этих дефектных генов. Более 100 мутировавших генов-супрессоров опухолей могут помешать иммунной системе обнаружить и уничтожить злокачественные клетки у мышей, сообщает руководитель работы Стивен Элледж в журнале Science. "Шоком стало то, что эти гены позволяют обойти иммунную систему, а не просто говорят "расти, расти, расти!", - говорит он.
Традиционная теория гласит, что в подавляющем большинстве генов-супрессоров опухолей мутации позволяют клеткам бесконтрольно расти и делиться. Но в этом объяснении есть некоторые пробелы. Например, мутировавшие версии многих из этих генов на самом деле не вызывают бурного роста, когда их помещают в клеточные культуры. И ученые не могли объяснить, почему иммунная система, которая обычно очень умело атакует аномальные клетки, не делает больше, чтобы пресечь появление новых опухолей в зародыше.
Новая статья Элледжа дает некоторые ответы. Его группа исследовала влияние 7500 генов, в том числе генов, известных своей причастностью к раку человека. Треть или более из этих генов, связанных с раком, при мутации запускают механизмы, которые не позволяют иммунной системе уничтожать опухоли, часто в тканеспецифической манере.
"Эти результаты показывают удивительную и неожиданную связь между генами-супрессорами опухолей и иммунной системой",
- говорит Берт Фогельштейн, генетик рака из Университета Джона Хопкинса, который не принимал участия в исследовании.
Идея о том, что опухоли могут уклоняться от защитных сил организма, конечно, не нова. В ходе одного из важных достижений в лечении рака за последние несколько десятилетий ученые выяснили, что некоторые опухоли вырабатывают белки, отключающие иммунные клетки, которые, как известно, атакуют раковые клетки. Фармацевтические компании разработали препараты, получившие название ингибиторов контрольных точек, которые блокируют эти белки и активизируют иммунную систему. Первый ингибитор контрольных точек, основанный на работе Джеймса Эллисона из Калифорнийского университета, получившего Нобелевскую премию, был одобрен в 2011 году. С тех пор эти препараты добились впечатляющих успехов. В одном из громких случаев в 2015 году ингибитор контрольных точек разблокировал иммунную систему бывшего президента Джимми Картера, позволив ей уничтожить меланому, распространившуюся на его мозг.
Но ингибиторы контрольных точек не являются подавляющей и универсальной терапией, на которую надеялись некоторые ученые. Помимо серьезных побочных эффектов, эти препараты действуют лишь на меньшинство пациентов и типов рака. Работа Элледжа помогает объяснить, почему: если коротко, у опухолей гораздо больше генетических хитростей для борьбы с иммунной системой, чем считалось ранее. Элледж догадывался, что дефектные гены-супрессоры опухолей делают нечто большее, чем просто ускоряют рост клеток. Начав со списка из 7500 генов, его команда использовала CRISPR для создания тысяч опухолевых клеток. В каждой из них отсутствовала функционирующая версия одного из этих генов. Исследователи поместили эти клетки в два типа мышей: с иммунной системой и без нее. Затем исследователи изучили выросшие опухоли.
Генетические анализы показали какие мутировавшие гены в изобилии присутствовали в опухолях - и, вероятно, играли роль в образовании опухоли. У мышей с иммунной системой дефектные гены-супрессоры опухолей встречались часто. Это показывает, что такие гены - около 30 % всех исследованных генов-супрессоров опухолей - работают, позволяя опухолям обходить иммунную систему, говорит Элледж. Метод Элледжа выявил множество различных генов, которые опухоли могут мутировать, чтобы избежать защитных сил организма. Чтобы изучить возможные механизмы, запускаемые мутациями, исследователи остановились на гене под названием GNA13. Мутация этого гена защищает раковые клетки от Т-клеток иммунной системы, создавая безопасное пространство для процветания опухоли.
По словам Элледжа, их исследование рисует отрезвляющую картину быстрой и ожесточенной эволюционной гонки вооружений между раковыми клетками и иммунной системой: у опухолей есть сотни потенциальных способов сорвать атаку организма. Но он подозревает, что многие из этих мутировавших генов действуют по сходным стратегиям, и теперь его группа может подробно изучить эту возможность. Если это окажется так, то вмешательство, блокирующее один метод уклонения, потенциально может помешать и другим. В целом, Элледж надеется, что его результаты откроют новые двери для лечения рака - благодаря возможности выявлять и пресекать новые и разнообразные уловки опухолей. "Есть много генов, которые теперь можно изучать", - говорит он.
Timothy D. Martin et al. Адаптивная иммунная система является основным фактором отбора для инактивации генов опухолевых супрессоров (аннотация).
Мышиные модели, используемые для изучения рака, часто не имеют полноценной иммунной системы, что позволяет имплантировать мышам человеческие опухоли. В отличие от этого, естественно развивающиеся опухоли должны бороться с полностью функциональной иммунной системой и ее уничтожением некоторых клеток. В настоящее время две группы специалистов сообщают об исследованиях на мышиных моделях с полностью интактной иммунной системой. Мартин и др. начали с предсуществующих клеточных линий мышиных опухолей и изучали их дальнейшую эволюцию in vivo, а Дель Поджетто и др. изучали развитие новых опухолей поджелудочной железы в контексте воспаления, что часто наблюдается у пациентов.
В каждом исследовании авторы обнаружили, что иммунная система оказывает селективное давление на клетки, дающие начало опухолям, способствуя выживанию тех из них, которые утратили экспрессию генов-супрессоров опухоли или активировали определенный онкоген. Полученные результаты свидетельствуют о важной роли иммунной системы в эволюции опухолей при различных видах рака. В процессе туморогенеза опухоли должны эволюционировать, чтобы обойти иммунную систему, и они делают это путем повреждения генов, участвующих в обработке и презентации антигенов, или путем повышения регуляции ингибирующих генов иммунных контрольных точек.
Мы провели in vivo CRISPR скрининг в сингенных моделях опухолей мышей, чтобы изучить требования к опухолеобразованию как при наличии, так и при отсутствии селективного давления адаптивного иммунитета. В каждом типе опухолей мы обнаружили заметное обогащение в отношении потери генов опухолевых супрессоров (TSG) в присутствии адаптивной иммунной системы по сравнению с иммунокомпрометированными мышами. Около трети TSG показали преимущественное обогащение, часто в раковой и тканеспецифической манере.
Эти результаты позволяют предположить, что клональный отбор повторяющихся мутаций, встречающихся при раке, в значительной степени обусловлен потребностью опухоли избегать адаптивной иммунной системы.
