Назад
Ученые из Бирмингемского университета обнаружили ранее неизвестный механизм, который препятствует действию специфических лекарственных препаратов у пациентов с раком кишечника.
Результаты исследования открывают путь к увеличению числа пациентов с раком кишечника, которые могут успешно лечиться, говорят ученые.
Рак кишечника, также называемый колоректальным раком, поражает толстый кишечник, состоящий из толстой и прямой кишки. Это четвертый по распространенности вид рака в Великобритании, ежегодно в Соединенном Королевстве рак кишечника диагностируется более чем у 42 000 человек. Он также занимает второе место по количеству смертей от рака: ежегодно в Великобритании умирают 16 000 человек с раком кишечника. Исследование, проведенное под руководством Бирмингемского университета и опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), включало изучение 184 образцов опухоли и медицинских карт пациентов с раком кишечника, участвующих в клиническом испытании COIN, а также исследования, проведенные на мышах, клеточных культурах и лабораторной модели предзлокачественного колоректального рака.
Соавтор работы Эндрю Беггс, профессор генетики рака и хирургии Бирмингемского университета, пояснил: "Около 60% случаев рака кишечника чувствительны к препаратам, называемыми анти-EGFR ингибиторами, которые работают путем блокирования ключевого пути в этих опухолях. "Однако, несмотря на это, в раковых опухолях, которые должны быть чувствительны к ним, эти препараты помогают пациентам только в 50% случаев". Соавтор исследования Федор Бердичевский, также из Бирмингемского университета, добавил: "Ученые ранее обнаружили, что если у пациентов с раком кишечника есть мутация в гене под названием RAS, то ингибиторы анти-EGFR не работают".
"Однако наши исследования обнаружили новый путь, включающий белок тетраспанин под названием TSPAN6, который часто неактивен у пациентов с раком кишечника, что делает эти препараты менее эффективными".
"Важно, что наше исследование также показывает, что если этот путь активен при раке у пациента, то препарат будет работать, независимо от того, есть у него мутация в RAS или нет". Первый автор исследования Регина Андриджес, научный сотрудник Бирмингемского университета, заключает: "Впервые показано, что белок тетраспанин непосредственно связан с раком кишечника. Результаты нашего исследования показывают, что этот новый путь может служить биомаркером для лечения рака кишечника анти-EGFR препаратами, увеличивая шансы пациента на выживание и количество пациентов, которые могут получить пользу от этих препаратов".
Исследователи намерены провести клиническое испытание использования этого маркера для более точного определения пациентов для лечения анти-EGFR.
Regina Andrijes et al. Тетраспанин 6 является регулятором канцерогенеза при колоректальном раке (аннотация).
Белок тетраспанин (Tspan6) является членом семейства тетраспанинов. Используя комбинацию анализов in vitro и in vivo, мы продемонстрировали, что Tspan6 функционирует как опухолевый супрессор при колоректальном раке (КРР), ослабляя сигнальную ось на основе рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Tspan6 образует трехсторонний комплекс с трансмембранной формой TGF-α и адаптерным белком syntenin-1 и негативно регулирует секрецию TGF-α. Экспрессия Tspan6 часто снижена при КРР, и это коррелирует с плохой выживаемостью. Важно отметить, что экспрессия Tspan6 в КРР независимо от молекулярного профиля опухоли коррелирует с лучшим ответом пациентов на цетуксимаб, терапию, направленную на EGFR. Эти результаты указывают на то, что Tspan6 является регулятором развития КРР и потенциальным прогностическим биомаркером для терапии, направленной на EGFR.
Ранние стадии КРР характеризуются сложной перестройкой транскрипционных сетей, приводящей к изменениям в экспрессии множества генов. В данном исследовании мы продемонстрировали, что делеция малоизученного белка тетраспанина Tspan6 у мышей Apcmin/+, хорошо известной модели предрака КРР, приводит к увеличению частоты образования аденом и размера опухолей. Мы показали, что эффект делеции Tspan6 приводит к активации EGF-зависимых сигнальных путей через повышенное производство трансмембранной формы TGF-α (tmTGF-α), связанной с внеклеточными везикулами.
Этот путь модулируется адаптерным белком syntenin-1, который физически связывает Tspan6 и tmTGF-α. В подтверждение этого, экспрессия Tspan6 часто снижается или теряется при КРР, и это коррелирует с плохой выживаемостью. Более того, анализ образцов, полученных в ходе клинического исследования рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (COIN trial), показал, что экспрессия Tspan6 в CRC коррелирует с лучшим ответом пациентов на EGFR-таргетную терапию с использованием цетуксимаба. Важно отметить, что Tspan6-положительные пациенты с опухолями в проксимальном отделе толстой кишки (правая сторона) и пациенты с мутациями KRAS лучше отвечали на цетуксимаб, чем пациенты с низким уровнем экспрессии Tspan6.
Эти результаты указывают на то, что Tspan6 является регулятором развития КРР и потенциальным прогностическим маркером для EGFR-направленной терапии при КРР помимо мутаций RAS-пути.
