Назад
Пациенты с раком нерепродуктивных органов, таким как рак мочевого пузыря и печени, имеют поразительные различия в заболеваемости, прогрессировании, ответе на лечение и результатах выживания в зависимости от пола.
Почти во всех случаях прогнозы и результаты у пациентов мужского пола хуже. Этот феномен озадачивал научное сообщество на протяжении десятилетий.
В исследовании, опубликованном в журнале Science Immunology изучались различия во внутриопухолевых иммунных реакциях между мужскими и женскими раковыми опухолями нерепродуктивного происхождения.
В центре внимания этого исследования был Т-клеточный иммунный ответ на злокачественную опухоль, который является ключевым фактором, определяющим исход рака, и важной мишенью, способствующей возрождению иммунотерапии рака, наблюдаемому в последние годы. В исследовании сообщается о знаменательном открытии, которое описывает, как мужские половые гормоны вносят свой вклад в связанные с раком половые различия через модуляцию CD8+ Т-клеток - популяции клеток, часто называемых клетками-киллерами рака, которые опосредуют адаптивный иммунитет и имеют решающее значение для развертывания противоопухолевого ответа.
"В совокупности эти результаты свидетельствуют об опосредованном андрогенами стимулировании дисфункции CD8+ Т-клеток при раке и предполагают более широкие последствия для разработки терапии, направленной на устранение половых различий при заболеваниях", - говорит старший автор исследования Зихай Ли.
Андрогены - половые гормоны, в большей степени присутствующие у мужчин. Данное исследование показало, что CD8+ Т-клетки из раковых опухолей у мужчин, включая пациентов и мышей, чаще имеют характеристики ослабленной противоопухолевой иммунной функции, также известные как "истощенные" Т-клетки. Андрогенный сигнал способствует развитию фенотипа истощенных CD8+ Т-клеток через модуляцию экспрессии TCF1, главного регулятора функции CD8+ Т-клеток.
"Андроген-опосредованное стимулирование дисфункции CD8+ Т-клеток приводит к ускорению роста опухоли и ухудшению исходов, и таргетинг этого сигнального каскада является важнейшим ключом к улучшению существующих иммунотерапий рака", - утверждает Ли.
Hyunwoo Kwon et al. Андроген кооперируется с программой истощения CD8+ Т-клеток и способствует половым различиям при раке (аннотация).
В развитии и прогрессировании рака нерепродуктивных органов существует половое различие, но лежащие в его основе механизмы остаются неясными. До сих пор исследования в основном фокусировались на половом диморфизме в биологии рака и социально-экономических факторах.
В данном исследовании мы установили роль CD8+ T-клеточно-зависимого противоопухолевого иммунитета в опосредовании половых различий в агрессивности опухолей, которая определяется гонадальным андрогеном, но не половыми хромосомами. Мужская предрасположенность существует в частоте интратуморальных антигенных Tcf7/TCF1+ прогениторных истощенных CD8+ Т-клеток, которые лишены эффекторной активности вследствие присущей им функции андрогенового рецептора (AR).
Механистически мы выявили новый регулон, специфичный для пола, в прогениторных истощенных CD8+ Т-клетках и соответствующий вклад AR как прямого транскрипционного транс-активатора Tcf7/TCF1. Внутриклеточная функция AR в стимулировании истощения CD8+ Т-клеток in vivo была установлена с помощью различных подходов, включая исследования потери функции с помощью CD8-специфических мышей с нокаутом Ar. Более того, абляция оси андроген-AR перестраивает микроокружение опухоли в пользу эффекторной дифференцировки Т-клеток и потенцирует эффективность анти-PD-1 блокады иммунных чекпоинтов.
В целом, наши результаты свидетельствуют об опосредованном андрогенами стимулировании дисфункции CD8+ Т-клеток при раке и предполагают более широкие возможности для разработки терапии на основе понимания половых различий в здоровье и болезни.
