Назад
Исследователи из Джорджтаунского онкологического центра выявили биомаркеры, которые могут стать мишенью для новых препаратов для лечения глиобластомы головного мозга, что дает надежду на борьбу с раком, который отличается высокой летальностью.
В настоящее время препарат, наиболее часто используемый для лечения глиобластомы, темозоломид, обладает уникальной способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер для воздействия на опухоль, но устойчивость к нему развивается быстро, и многие пациенты не выживают более года после постановки диагноза. Новое открытие дает первые доказательства того, что возможно есть преимущество в воздействии на специфические изменения в раковых клетках с помощью новых агентов, когда опухоль пациента становится устойчивой к темозоломиду. Результаты исследования опубликованы 22 июня 2022 года в журнале Science Advances.
"Как специалисты в этой области, мы пытаемся справиться с краткосрочной эффективностью темозоломида, поскольку многие препараты, успешно применяемые при других видах рака, разочаровывают, когда их впоследствии тестируют в клинических испытаниях глиобластомы. Один из способов решения этой проблемы - узнать достаточно о том, как мы можем нацелиться на особенности, которые помогают выживать резистентной к препаратам глиобластоме", - говорит Ребекка Б. Риггинс, соавтор исследования. "Мы сосредоточились на деталях того, как темозоломид повреждает ДНК, чтобы помочь лучевой терапии работать лучше. Наша команда обнаружила, что устойчивая к темозоломиду глиобластома полагается на белок под названием CLK2, и что подавление активности CLK2 может вызвать масштабное повреждение, приводящее к гибели раковых клеток".
Мишенью, которую определили исследователи, были изменения в ключевом структурном компоненте ДНК и РНК, в частности, в гуанине, одном из четырех оснований, составляющих ДНК. Модификации гуанина могут в конечном итоге влиять на CLK2, который ассоциирован с агрессивностью опухоли. Помимо выявления уязвимых модификаций, исследователи смогли определить препараты, которые помогают стабилизировать РНК и потенциально могут замедлить или остановить резистентность, которая обычно развивается к темозоломиду.
Только около 5% пациентов с диагнозом глиобластомы живут в течение пяти лет после постановки диагноза, а медиана выживаемости составляет чуть больше года; показатели выживаемости практически не изменились с середины 1970-х годов. Темозоломид (Темодар) является стандартом лечения с 2005 года в сочетании с хирургическим вмешательством и облучением. Темозоломид воздействует на гуанин, а также на структуры, регулирующие ключевые гены, вызывающие рак. Если эти гены, провоцирующие рак, удастся отключить, препарат сможет действовать дольше. Некоторые из этих данных были получены в ходе исследований нейрогенеративного заболевания - бокового амиотрофического склероза (БАС), широко известного как болезнь Лу Герига. БАС имеет некоторые особенности, схожие с глиобластомой, поэтому они также могут послужить основой для новых стратегий лечения глиобластомы, предположили исследователи.
"Некоторые механизмы, лежащие в основе нейродегенеративных заболеваний, могут быть связаны с устойчивостью к темозоломиду при глиобластоме", - объясняет Риггинс. "Наша работа демонстрирует, что вдохновение и озарение могут прийти из мест, о которых мы могли и не подумать, и что так важно рискнуть, провести эксперимент и посмотреть, прав ты был или нет".
Сейчас исследователи проводят исследования на животных моделях, где они проверят, может ли новый ингибитор CLK2 эффективно проникать в мозг и способствовать уменьшению устойчивой к темозоломиду глиобластомы. "Мы также изучаем, могут ли другие противораковые препараты, воздействующие на гуанин и широко используемые, например, при раке молочной железы и колоректальном раке, аналогичным образом изменять структуры РНК, что может сделать ингибирование CLK2 более эффективным при рецидивирующих, устойчивых к лекарствам формах этих видов рака", - заключает Риггинс.
Deanna M. Tiek et al. Вызванные темозоломидом мутации гуанина создают уязвимые места богатых гуанином участков ДНК и РНК в устойчивых к лекарственным препаратам глиомах (аннотация).
Темозоломид (TMZ) - это химиотерапевтический препарат, который с 2005 года является стандартом первой линии лечения агрессивного рака мозга - глиобластомы (GBM). Несмотря на первоначальную пользу, резистентность к TMZ является повсеместной, и вмешательства второго ряда являются неудовлетворенной клинической потребностью.
В данном исследовании мы воспользовались известным механизмом действия TMZ на гуанины (G) и изучили изменения G-квадруплекса (G4) и сайта сплайсинга, которые происходят при резистентности к TMZ. Мы сообщаем, что в резистентной к ТМЗ GBM имеются мутации гуанина, которые нарушают G-богатую ДНК G4s и сайты сплайсинга, что приводит к дерегулированному альтернативному сплайсингу. Эти изменения создают уязвимые места, которые избирательно блокируются либо G4-стабилизирующим препаратом TMPyP4, либо новым ингибитором сплайсинг-киназы cdc2-подобной киназы. Наконец, мы показали, что G4 и РНК-связывающий белок EWSR1 агрегирует в цитоплазме в устойчивых к TMZ клетках GBM и образцах пациентов.
В совокупности наши результаты дают представление об уязвимых местах GBM, устойчивых к TMZ, и представляют цитоплазматический EWSR1 в качестве предполагаемого биомаркера.
