АКТУАЛЬНЫЕ НОВОСТИ И СОБЫТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ
Поиск
  1. Найдены биомаркеры, которые могут стать мишенью для лекарственных препаратов против смертельно опасной формы рака мозга

Найдены биомаркеры, которые могут стать мишенью для лекарственных препаратов против смертельно опасной формы рака мозга

backimgnext
Фото: indiamart.com

Исследователи из Джорджтаунского онкологического центра выявили биомаркеры, которые могут стать мишенью для новых препаратов для лечения глиобластомы головного мозга, что дает надежду на борьбу с раком, который отличается высокой летальностью.

   В настоящее время препарат, наиболее часто используемый для лечения глиобластомы, темозоломид, обладает уникальной способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер для воздействия на опухоль, но устойчивость к нему развивается быстро, и многие пациенты не выживают более года после постановки диагноза. Новое открытие дает первые доказательства того, что возможно есть преимущество в воздействии на специфические изменения в раковых клетках с помощью новых агентов, когда опухоль пациента становится устойчивой к темозоломиду. Результаты исследования опубликованы 22 июня 2022 года в журнале Science Advances.

   "Как специалисты в этой области, мы пытаемся справиться с краткосрочной эффективностью темозоломида, поскольку многие препараты, успешно применяемые при других видах рака, разочаровывают, когда их впоследствии тестируют в клинических испытаниях глиобластомы. Один из способов решения этой проблемы - узнать достаточно о том, как мы можем нацелиться на особенности, которые помогают выживать резистентной к препаратам глиобластоме", - говорит Ребекка Б. Риггинс, соавтор исследования. "Мы сосредоточились на деталях того, как темозоломид повреждает ДНК, чтобы помочь лучевой терапии работать лучше. Наша команда обнаружила, что устойчивая к темозоломиду глиобластома полагается на белок под названием CLK2, и что подавление активности CLK2 может вызвать масштабное повреждение, приводящее к гибели раковых клеток".

   Мишенью, которую определили исследователи, были изменения в ключевом структурном компоненте ДНК и РНК, в частности, в гуанине, одном из четырех оснований, составляющих ДНК. Модификации гуанина могут в конечном итоге влиять на CLK2, который ассоциирован с агрессивностью опухоли. Помимо выявления уязвимых модификаций, исследователи смогли определить препараты, которые помогают стабилизировать РНК и потенциально могут замедлить или остановить резистентность, которая обычно развивается к темозоломиду.

   Только около 5% пациентов с диагнозом глиобластомы живут в течение пяти лет после постановки диагноза, а медиана выживаемости составляет чуть больше года; показатели выживаемости практически не изменились с середины 1970-х годов. Темозоломид (Темодар) является стандартом лечения с 2005 года в сочетании с хирургическим вмешательством и облучением. Темозоломид воздействует на гуанин, а также на структуры, регулирующие ключевые гены, вызывающие рак. Если эти гены, провоцирующие рак, удастся отключить, препарат сможет действовать дольше. Некоторые из этих данных были получены в ходе исследований нейрогенеративного заболевания - бокового амиотрофического склероза (БАС), широко известного как болезнь Лу Герига. БАС имеет некоторые особенности, схожие с глиобластомой, поэтому они также могут послужить основой для новых стратегий лечения глиобластомы, предположили исследователи.

   "Некоторые механизмы, лежащие в основе нейродегенеративных заболеваний, могут быть связаны с устойчивостью к темозоломиду при глиобластоме", - объясняет Риггинс. "Наша работа демонстрирует, что вдохновение и озарение могут прийти из мест, о которых мы могли и не подумать, и что так важно рискнуть, провести эксперимент и посмотреть, прав ты был или нет".

   Сейчас исследователи проводят исследования на животных моделях, где они проверят, может ли новый ингибитор CLK2 эффективно проникать в мозг и способствовать уменьшению устойчивой к темозоломиду глиобластомы. "Мы также изучаем, могут ли другие противораковые препараты, воздействующие на гуанин и широко используемые, например, при раке молочной железы и колоректальном раке, аналогичным образом изменять структуры РНК, что может сделать ингибирование CLK2 более эффективным при рецидивирующих, устойчивых к лекарствам формах этих видов рака", - заключает Риггинс.

Deanna M. Tiek et al. Вызванные темозоломидом мутации гуанина создают уязвимые места богатых гуанином участков ДНК и РНК в устойчивых к лекарственным препаратам глиомах (аннотация).

   Темозоломид (TMZ) - это химиотерапевтический препарат, который с 2005 года является стандартом первой линии лечения агрессивного рака мозга - глиобластомы (GBM). Несмотря на первоначальную пользу, резистентность к TMZ является повсеместной, и вмешательства второго ряда являются неудовлетворенной клинической потребностью. 

   В данном исследовании мы воспользовались известным механизмом действия TMZ на гуанины (G) и изучили изменения G-квадруплекса (G4) и сайта сплайсинга, которые происходят при резистентности к TMZ. Мы сообщаем, что в резистентной к ТМЗ GBM имеются мутации гуанина, которые нарушают G-богатую ДНК G4s и сайты сплайсинга, что приводит к дерегулированному альтернативному сплайсингу. Эти изменения создают уязвимые места, которые избирательно блокируются либо G4-стабилизирующим препаратом TMPyP4, либо новым ингибитором сплайсинг-киназы cdc2-подобной киназы. Наконец, мы показали, что G4 и РНК-связывающий белок EWSR1 агрегирует в цитоплазме в устойчивых к TMZ клетках GBM и образцах пациентов. 

   В совокупности наши результаты дают представление об уязвимых местах GBM, устойчивых к TMZ, и представляют цитоплазматический EWSR1 в качестве предполагаемого биомаркера.

Источник:

ScienceDaily, 22 June 2022

Обсудить с другими читателями:
Вам также может быть интересно