Назад
Ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC) - это класс препаратов, используемых в онкологии.
Международная исследовательская группа провела более детальное исследование действия некоторых препаратов HDAC. Ученые исследовали, влияют ли эти эпипрепараты на другие белки, помимо HDAC, для ингибирования которых они предназначены. "Для этого был выбран метод деконволюции мишеней с помощью химической протеомики. Поэтому мы сначала создали новые химические инструменты - так называемые аффинные матрицы - которые позволили нам систематически профилировать HDACs", - объясняет соавтор работы Гийом Медар из Мюнхенского технического университета.
"Я профилировал 53 препарата, и большинство из них, но не все, попали в намеченную мишень HDAC", - сообщил Медар. "Однако были и сюрпризы. Препараты, использованные в сотнях научных исследований, оказались не столь избирательными, как предполагалось ранее. Многие из них имели дополнительные мишени, о которых ранее не было известно. Наши результаты подчеркивают мощь протеомных подходов, поскольку они позволяют исследовать связывание с тысячами белков одновременно". Кроме того, группа выявила несколько молекул с выдающейся селективностью, что делает их предпочтительными ингибиторами для будущих научных исследований.
"Самым неожиданным открытием стало то, что MBLAC2 не является мишенью для половины профилированных молекул, - продолжает Медар. "Этот белок недостаточно хорошо охарактеризован". По совпадению, в это же время его исследовала группа профессора Морин Линдер из Корнельского Университета. Обе группы сотрудничали и подтвердили, что белок действительно препятствует выполнению своей функции в присутствии лекарственных препаратов. Авторы изучили необъяснимые фенотипические эффекты некоторых препаратов и доказали, что ингибирование или нокдаун MBLAC2 приводит к накоплению внеклеточных везикул во внеклеточном пространстве. Внеклеточные везикулы - это небольшие мембранные частицы, секретируемые клетками и транспортируемые по всему организму для передачи биомолекул и информации между клетками и тканями.
"Мы очень рады, потому что открыли нового игрока в этой области биологии, которая включает в себя экзосомы, играющие важную роль в неврологии, иммунологии и онкологии", - объясняет Медард. "Сейчас мы разрабатываем молекулы, которые воздействуют только на MBLAC2, поэтому мы сможем исследовать этот непонятный белок в различных модельных системах".
Это исследование будет полезно тем, кто хочет использовать ингибиторы HDAC для изучения биологии или для терапевтического применения. Оно поможет в выборе правильных химических агентов. Это также ценный набор данных для химиков-медиков, которым необходимо понять, как химические структуры связаны с потенцией и селективностью для создания эпипрепаратов завтрашнего дня.
Severin Lechner et al. Целевая деконволюция фармакопеи HDAC выявляет MBLAC2 как распространенную внецелевую мишень (анотация).
Препараты, направленные на деацетилазу гистонов (HDAC), вошли в фармакопею в 2000-х годах. Однако некоторые загадочные фенотипы указывают на то, что они действуют не по назначению.
В данном исследовании мы разработали количественный химический протеомный анализ с использованием иммобилизованных ингибиторов HDAC и масс-спектрометрии, который мы применили для определения целевого ландшафта 53 препаратов. Анализ охватывает 9 из 11 цинк-зависимых HDAC человека, ставит под сомнение селективность некоторых широко используемых молекул (в частности, HDAC6) и определяет, как состав комплексов HDAC влияет на потенцию лекарственных препаратов. Неожиданно, металло-β-лактамазный домен-содержащий белок 2 (MBLAC2) оказался частой мишенью для гидроксаматных препаратов. Эта плохо охарактеризованная гидролаза пальмитоил-КоА ингибируется 24 ингибиторами HDAC с низкой наномолярной силой. Ингибирование и нокдаун фермента MBLAC2 приводили к накоплению внеклеточных везикул.
Учитывая важность биологии внеклеточных везикул при неврологических заболеваниях и раке, этот HDAC-независимый эффект лекарств может квалифицировать MBLAC2 как мишень для поиска новых лекарственных препаратов.
