Назад
Исследователи обнаружили фермент, предотвращающий рак путем расщепления белков, стимулирующих рост клеток, и напротив, отключение которого стимулирует рост раковых клеток.
Опубликованное в Nature новое исследование связано со способностью каждой человеческой клетки делиться, причем для каждого деления клетка должна следовать определенным этапам, большинству из которых способствуют белки, называемые циклинами. Циклины D-типа являются центральными регуляторами цикла деления клеток и одними из наиболее распространенных терапевтических мишеней при раке, однако механизмы, регулирующие их, все еще обсуждаются.
Исследование показало, что фермент AMBRA1, относящийся к классу циклинов, контролирует циклины, что необходимо для правильного роста клеток во время эмбрионального развития, и что его неисправность приводит к патологической гиперпролиферации клеток. Исследование также предполагает, что существующий класс препаратов, возможно, сможет в будущем обратить вспять такие дефекты. Как и у развивающегося плода, ограничения деления клеток играют центральную роль в предотвращении аномального, агрессивного роста, наблюдаемого при раковых заболеваниях, и исследование показало, что клетки эволюционировали, чтобы использовать AMBRA1 для защиты от него.
"Наше исследование проясняет основные особенности человеческих клеток, дает представление о биологии рака и открывает новые возможности для исследований в области потенциального лечения", - говорит соавтор работы Мишель Пагано. В работе рассматривались три циклина D-типа, которые связаны с циклино-зависимыми киназами (CDK), а именно CDK4 и CDK6, необходимыми для деления клеток. Авторы обнаружили, что AMBRA1, как лигаза, прикрепляет молекулярные метки ко всем трем D-циклинам, помечая их на уничтожение. Предложенные ранее механизмы элиминирования D-циклинов клеткой не были подтверждены. То есть, до проведения данного исследования центральный регулятор D-циклинов оставался неизвестным.
Новая работа также выявила роль AMBRA1 в развитии. У мышей при отсутствии гена, кодирующего фермент AMBRA1, развился неконтролируемый рост тканей, деформирующий развивающийся головной и спинной мозг. Исследователи также впервые обнаружили, что лечение беременных мышей, переносящих эмбрионы без гена AMBRA1, ингибитором CDK4/6, уменьшает эти нейрональные отклонения.
Что касается рака, то авторы проанализировали базы данных пациентов и пришли к выводу, что пациенты с показателем экспрессии AMBRA1 ниже нормального, с меньшей вероятностью переживут диффузную В-крупноклеточную лимфому - самую распространенную форму неходжкинской лимфомы. Причинами более низкой экспрессии AMBRA1 могут быть случайные изменения, которые удаляют ген или затрудняют чтение его закодированных инструкций.
Для подтверждения роли AMBRA1 как супрессора опухолей проводили мониторинг роста раковых клеток на мышиных моделях диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Например, при трансплантации В-клеток лимфомы мышам, опухоли без гена AMBRA1 росли в три раза быстрее, чем опухоли с этим геном. Два других исследования, проведенные Стэнфордским университетом и Исследовательским центром Датского общества по борьбе с раком, опубликованные в том же номере Nature, показали, что отсутствие или отключение гена AMBRA1 является ключевым фактором в развитии рака легких.
Кроме того, D-циклины, известны тем, что собирают CDK4 и CDK6 в ферменты, которые стимулируют как нормальный, так и аномальный рост клеток. Препараты, которые ингибируют CDK4 и CDK6 были одобрены FDA в последние годы как методы лечения рака, но некоторые пациенты имеют более слабую реакцию на них. Анализируя эту проблему, ученые обнаружили, что лимфомы, в которых отсутствует AMBRA1, менее чувствительны к ингибиторам CDK4/6. Раковые мутации "горячих точек" в циклинах D-типа аннулируют их связь с AMBRA1 и индуцируют их стабилизацию. Полногеномный скрин CRISPR-Cas9 идентифицировал AMBRA1 как регулятор реакции на ингибирование CDK4/6. Потеря AMBRA1 снижает чувствительность к ингибиторам CDK4/6, способствуя формированию комплексов циклинов D-типа с CDK2.
В совокупности результаты выявляют молекулярный механизм, контролирующий стабильность циклинов D-типа в процессе прогрессирования клеточного цикла, в развитии и при раке человека, и включают AMBRA1 в качестве критического регулятора. "Это делает AMBRA1 потенциальным маркером для отбора пациентов, наиболее подходящих для CDK4/6 ингибиторной терапии", - говорит первый автор статьи Даниэле Симонески.
В качестве следующего шага, группа планирует изучить эффект сочетания CDK4/6 ингибиторов с CDK2 ингибиторами в опухолях с низким AMBRA1, а также в тех, у которых мутации в D-циклинах делают их нечувствительными к AMBRA1.
