Назад
Регуляторные Т-клетки, или Treg-клетки, тормозят Т-клетки, не позволяя им вести себя неправильно и атаковать здоровые ткани организма.
Недавно исследователи, работа которых опубликована в журнале Science Immunology, обнаружили способ освободить "ручной тормоз", которым Treg-клетки удерживают нормальные T-клетки, и заставить их намеренно работать на повышенных оборотах. Снятие этого ограничения может усилить реакцию Т-клеток и привести к лучшим вариантам лечения рака и инфекций, где пациенты выиграют от быстрого очищения от нездоровых клеток.
Авторы нашли способ усилить реакцию Т-клеток, что может быть использовано для более быстрого уничтожения некоторых инфекций и раковых опухолей. Отключив регуляторный "ручной тормоз", Т-клетки смогли перейти на повышенный режим работы и усилить иммунный ответ. Полученные результаты позволяют лучше понять, как можно управлять Т-клетками для борьбы с такими заболеваниями, как рак и инфекции, избегая при этом риска аутоиммунных заболеваний, таких как диабет и рассеянный склероз.
Авторы исследования блокировали активность фермента в клетках Treg, чтобы оценить его роль в иммунном ответе. Они обнаружили, что фермент каспаза-8, контролирует выживание клеток Treg в зависимости от иммунной среды. Сдерживание фермента в здоровой среде позволяло клеткам Treg выживать и накапливаться. Но когда они заблокировали каспазу-8 в клетках Treg во время инфекции, это вызвало форму клеточной смерти, называемую некроптозом.
Соавтор исследования Дэниел Грей говорит, что ингибирование каспазы-8 в клетках Treg - это критический шаг, который освобождает их от сдерживания T-клеток. "Высвобождение этого "ручного тормоза" могло бы значительно помочь пациентам в борьбе с некоторыми изнурительными заболеваниями, такими как хронические инфекции, поскольку Т-клетки в этом случае могут работать "сверхурочно", чтобы подавить или уничтожить инфекцию. Но существует риск, когда погибает слишком много Treg-клеток, так как это может привести к аутоиммунным заболеваниям, таким как диабет и рассеянный склероз. Знание того, где иммунный ответ может быть усилен до уровня, который повысит иммунитет, но не вызовет аутоиммунного заболевания, станет неотъемлемой частью продвижения новых иммунотерапий в будущем. Результаты нашего исследования приближают научную область к установлению этого порога".
Испытав клинически одобренный препарат на человеческих Treg-клетках, исследователи обнаружили, что они погибают быстрее, чем нормальные T-клетки. Это открытие позволило определить "терапевтическое окно", в котором Treg-клетки могут быть направлены на уничтожение, щадя при этом нормальные T-клетки. "Если бы мы правильно нацелились на каспазу-8 в клетках Treg, мы могли бы временно уменьшить их подавление иммунной системы, чтобы улучшить защиту от некоторых инфекций и рака", - отметил Грей.
"Наши результаты показали новую роль этого фермента, которую можно использовать для тонкой настройки баланса иммунного ответа на патогены, рак и здоровые, нормальные клетки".
Charis E. Teh et al. Каспаза-8 играет двойную роль в гомеостазе регуляторных Т-клеток, уравновешивая иммунитет против инфекции и сопутствующего воспалительного повреждения (аннотация).
Нацеливание на мощные иммуносупрессивные свойства FOXP3+ регуляторных Т-клеток (Tregs) имеет значительный терапевтический потенциал для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Тем не менее, молекулярные механизмы, контролирующие гомеостаз Treg, особенно во время воспаления, остаются неясными.
Мы сообщаем, что каспаза-8 является центральным регулятором гомеостаза Treg в контекстно-специфической манере, которая имеет решающее значение во время иммунного ответа. В генетических моделях мышей таргетинг каспазы-8 в Tregs привел к накоплению эффекторных Tregs, устойчивых к апоптотической гибели клеток. И наоборот, воспаление вызывало MLKL-зависимый некроптоз каспаза-8-дефицитных лимфоидных и тканевых Tregs, что усиливало иммунитет при различных хронических инфекциях, способствуя клиренсу вирусных или паразитарных патогенов. Однако улучшение иммунитета было сопряжено с риском летального воспаления при подавляющих инфекциях. Ингибирование каспазы-8 с помощью соединения, находящегося на стадии клинических испытаний, показало, что человеческие Tregs обладают повышенной чувствительностью к некроптозу по сравнению с обычными Т-клетками.
Эти результаты раскрывают фундаментальный механизм в Tregs, который может быть направлен на манипулирование балансом между иммунной толерантностью и ответом для достижения терапевтического эффекта.
