Назад
Клетки, похожие на рубцовые, которые составляют значительную часть злокачественных опухолей поджелудочной железы и защищают эти раковые опухоли от иммунной атаки, происходят из мезотелиальных клеток, выстилающих ткани и органы.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Cancer Cell, могут предложить новую стратегию борьбы с раком поджелудочной железы - смертельно опасным заболеванием, для которого не существует действительно эффективных методов лечения. "Нацелившись на антигенпрезентирующие раково-ассоциированные фибробласты, мы, возможно, когда-нибудь сможем значительно усилить активность иммунной терапии у пациентов с раком поджелудочной железы", - говорит руководитель исследования Хуоконг Хуанг.
Примерно у 56 000 человек только в США ежегодно диагностируется протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDA), наиболее распространенная форма рака поджелудочной железы. В настоящее время этот вид рака занимает четвертое место среди причин смертности от рака в этой стране, но, по прогнозам, к 2030 году он станет второй по значимости причиной. Несмотря на десятилетия исследований, прогноз при PDA остается неутешительным: только 10% пациентов выживают через пять лет после постановки диагноза.
Исследователи давно знают, что клетки, называемые раково-ассоциированными фибробластами (CAFs), составляют значительную часть опухолей поджелудочной железы. Подобно фибробластам, образующим рубцовую ткань, CAFs делают опухоли поджелудочной железы плотными и жесткими, не позволяя химиотерапии и другим методам лечения добраться до раковых клеток. Хотя ученые считали CAFs поджелудочной железы единой популяцией, пояснил Хуанг, он и его коллеги показали в более раннем исследовании в 2019 году, что эти клетки делятся на три категории. Одна из них - это подтип, известный как антигенпрезентирующие CAFs (apCAFs), которые взаимодействуют с иммунными клетками, размещая на своей антигены.
Чтобы определить, как apCAFs способствуют прогрессированию PDA, Хуанг и коллеги использовали метод, известный как прослеживание линий (lineage tracing), чтобы узнать, как эти клетки возникают при развитии рака в нормальной поджелудочной железе. Результаты показали, что apCAFs происходят из мезотелиальных клеток, которые образуют защитную оболочку, выстилающую органы, полости тела и ткани.
Дальнейшие эксперименты показали, что антигены на поверхности apCAFs могут преобразовывать Т-клетки, в популяцию, известную как регуляторные Т-клетки (Tregs), которые защищают опухоли от иммунной атаки. Когда исследователи вводили мышам с опухолями поджелудочной железы антитела против мезотелина, белка, уникального для мезотелиальных клеток, преобразование в Tregs блокировалось, что делало опухоли более уязвимыми для противоопухолевого иммунного ответа.
Хотя необходимо провести дополнительные исследования на животных моделях, Хуанг отметил, что в конечном итоге можно будет использовать подобную стратегию для лечения PDA у людей путем введения антител против мезотелина в сочетании с иммунотерапией, которая стимулирует иммунную систему для борьбы с раком. Данное исследование проясняет происхождение и функцию apCAFs при PDA, но имеет последствия и за пределами рака поджелудочной железы - область, которую Хуанг продолжит изучать.
Huocong Huang et al. Антигенпрезентирующие раково-ассоциированные фибробласты, дериваты мезотелиальных клеток, вызывают экспансию регуляторных Т-клеток при раке поджелудочной железы (аннотация).
Недавние исследования выявили уникальную популяцию раково-ассоциированных фибробластов (CAF), названную антиген-презентирующими CAFs (apCAFs), характеризующуюся экспрессией основных молекул комплекса гистосовместимости класса II, что позволяет предположить их функцию в регуляции иммунитета опухоли.
В данном исследовании, объединив многочисленные исследования РНК-последовательностей единичных клеток и проведя надежные анализы прослеживания линий, мы обнаружили, что apCAFs происходят из мезотелиальных клеток. Во время прогрессирования рака поджелудочной железы мезотелиальные клетки формируют apCAFs, снижая мезотелиальные характеристики и приобретая фибробластические характеристики, процесс, индуцируемый интерлейкином-1 и трансформирующим фактором роста β. apCAFs непосредственно лигируют и индуцируют наивные CD4+ Т-клетки в регуляторные Т-клетки (Tregs) антиген-специфическим образом. Более того, обработка антителами против маркера мезотелиальных клеток мезотелина может эффективно подавлять переход мезотелиальных клеток в apCAF и формирование Treg, индуцированное apCAFs.
В целом, наше исследование проясняет, как мезотелиальные клетки могут способствовать уклонению от иммунитета при раке поджелудочной железы, и дает представление о стратегиях усиления иммунной терапии рака.
