Назад
У пациентов с семейным аденоматозным полипозом, генетическим заболеванием, предрасполагающим к раку толстой кишки, мутации гена APC вызывают образование кишечных полипов, а также снижают активность иммунной системы.
В новом исследовании ученые из Института Пастера описывают механизмы, которые изменяют структуру Т-лимфоцитов и препятствуют их миграции к опухолям, подлежащим уничтожению. Это открытие, опубликованное в журнале Science Advances, позволяет по-новому взглянуть на миграцию иммунных клеток, ключевой процесс в противоопухолевой иммунной защите.
Как следует из названия, семейный аденоматозный полипоз передается из поколения в поколение. Причина: мутации гена-супрессора опухоли APC (adenomatous polyposis coli). У людей, унаследовавших эти мутации, с подросткового возраста развиваются сотни, возможно, тысячи полипов в толстой кишке, а затем колоректальный рак в зрелом возрасте, если полипы не были удалены хирургическим путем. "Поскольку это наследственное заболевание, все клетки организма несут мутацию и могут быть поражены по-разному", - объясняет Андрес Альковер, руководитель отдела биологии клеток лимфоцитов в Институте Пастера и один из старших авторов исследования. "Сегодня мы знаем, что эти мутации нарушают функционирование клеток толстой кишки, а также клеток иммунной системы".
В предыдущих исследованиях команда ученых из Института Пастера продемонстрировала двойное воздействие мутаций APC. Эти мутации не только мешают эпителиальным клеткам кишечника правильно дифференцироваться и вызывают образование тканевых наростов (полипов), но и негативно влияют на функционирование иммунных клеток, тем самым не позволяя им эффективно бороться с полипами и опухолями. Два механизма, которые вместе способствуют росту опухолей.
Чтобы лучше понять, что мешает иммунным клеткам выполнять свою роль, исследователи решили присмотреться к Т-лимфоцитам, задача которых - обнаруживать и уничтожать опухоли, проникая в них. Для этого авторы обратились к ассоциации пациентов POLYPOSES FAMILIALES France. В рамках нового проекта клинических исследований с участием ассоциации были привлечены пациенты-добровольцы для сбора образцов крови. "Благодаря ассоциации мы познакомились с пациентами, а также с врачами, специализирующимися на полипозе. Мы узнали много нового об этом сложном патологическом состоянии, опыте пациентов и семей, а также о различных уровнях тяжести заболевания. Мы признаем ценную роль пациентов, которые были очень мотивированы принять участие в исследовании, и вклад специалистов", - отметил Альковер.
Естественно мутировавшие Т-лимфоциты, присутствующие в крови этих пациентов, были культивированы и затем подвергнуты нескольким экспериментам in vitro. С помощью нескольких микроустройств - фильтров, каналов, белковых подложек и слоев эндотелиальных клеток сосудов - исследователи смогли сравнить поведение больных лимфоцитов с поведением лимфоцитов здоровых добровольцев. Они изучали, как лимфоциты перемещаются по биологическим поверхностям, похожим на стенки кровеносных сосудов, а также насколько легко они могут разделять клетки и пересекать плотно упакованные слои клеток.
"Для того чтобы двигаться вдоль стенок кровеносных сосудов, пересечь их и достичь инфильтрируемой опухоли, здоровые лимфоциты изменяют свою морфологию. Нечто, напоминающее большую клейкую ножку, поддерживаемую цитоскелетом лимфоцита, удлиняется в направлении миграции. Эта поляризация необходима для движения в нужном направлении", - объясняет Альковер. В мутировавших лимфоцитах микротрубочки, составляющие цитоскелет, дезорганизованы, и в них меньше белков адгезии. Клетки теряют свою полярность и "мускулы"".
Хотя мутировавшие Т-лимфоциты не обязательно движутся медленнее, чем здоровые лимфоциты, они хуже прилипают к стенкам и им труднее двигаться в заданном направлении и проходить сквозь стенки. Другими словами, это исследование показало, что их миграция менее эффективна.
"Это открытие важно, потому что подвижность иммунных клеток является ключевым процессом в противоопухолевой иммунной защите. Мы знаем, что иммунная система очень важна в борьбе с патогенами, но иногда забываем, что она также вносит свой вклад в борьбу с раковыми клетками",
- заключает Винченцо Ди Бартоло, научный сотрудник отдела клеточной биологии лимфоцитов Института Пастера и совместный старший автор исследования.
Marta Mastrogiovanni et al. Опухолевый супрессор аденоматозного полипоза coli регулирует миграцию Т-лимфоцитов (аннотация).
Аденоматозный полипоз coli (APC) является опухолевым супрессором, мутации которого лежат в основе семейного аденоматозного полипоза (FAP) и колоректального рака. Хотя его роль в эпителиальных клетках кишечника хорошо изучена, значение APC в биологии Т-клеток плохо определено. APC регулирует организацию цитоскелета, клеточную полярность и миграцию в различных типах клеток. Здесь мы рассматриваем вопрос о том, играет ли APC роль в миграции Т-лимфоцитов.
Используя ряд инструментов клеточной биологии, мы обнаружили, что Т-клетки пациентов с FAP, несущие мутации APC, демонстрируют нарушение адгезии и подвижности в ограниченной среде. Далее мы изучили клеточные механизмы, лежащие в основе этих дефектов, в линии Т-клеток CEM, лишенных APC, которые повторяют фенотип, наблюдаемый в Т-клетках FAP. Мы обнаружили, что APC влияет на подвижность Т-клеток путем модуляции интегринозависимой адгезии и реорганизации цитоскелета.
Таким образом, мутации APC у пациентов с FAP не только приводят к развитию новообразований кишечника, но и нарушают миграцию Т-клеток, потенциально способствуя неэффективности противоопухолевого иммунитета.
