Назад
Существует огромное количество причин развития рака. Изучая гены пациентов с лимфомой, междисциплинарная группа исследователей выявила ключевой механизм, участвующий в развитии болезни.
Этот сигнальный путь, который исследователи подробно описали, контролирует восстановление повреждений ДНК. Эти результаты, опубликованные в журнале Nature Communications, могут открыть новые потенциальные пути для терапии.
Рак ассоциирован с нарушением различных клеточных сигнальных путей. Один из этих путей, SUMOylation, отвечает за целенаправленную модификацию белков, определяя такие факторы, как продолжительность их жизни и расположение в клетке. "В рамках нашего исследования мы выявили ранее неизвестный ген рака, который контролирует этот ключевой сигнальный путь рака и поэтому может стать мишенью для новых методов лечения", - говорит руководитель исследования профессор Ульрих Келлер, заведующий отделением гематологии, онкологии и иммунологии рака в Шарите.
Стремясь выявить и охарактеризовать эти центральные механизмы управления, группа исследователей провела систематический поиск генов, которые, как выяснилось, изменяются при лимфоме (раке лимфатической системы). Работая с мышиной моделью, исследователи выбрали "систему транспозонов" - инструмент, использующий мобильные сегменты ДНК (известные как транспозоны или "прыгающие гены") для случайного включения и выключения отдельных генов с целью изучения их влияния на развитие опухоли. Многочисленные крупные исследования по секвенированию, проведенные за последние несколько лет, позволили получить подробные характеристики раковых геномов, визуализируя сложность и гетерогенность основных модификаций с помощью "молекулярных карт".
Однако эти аномалии часто встречаются только в небольших группах пациентов, что затрудняет интерпретацию их значения", - объясняет первый автор исследования Маркус Шик. Он добавляет: "Наш подход позволил нам выявить множество ранее неизвестных раковых генов - среди них ген SENP6, который отсутствует примерно у трети всех пациентов с лимфомой. На основе этого открытия мы установили механизм работы гена и разработали стратегию лечения".
Роль этого гена в патологии рака ранее не была понятна. SENP6, белок, кодируемый этим геном, удаляет SUMO-модификации у других белков внутри клетки. При этом он также контролирует взаимодействие белков друг с другом. Исследовательская группа смогла доказать, что отключение SENP6 приводит к развитию рака, то есть он действует как опухолевый супрессор. В здоровых клетках SENP6 играет ключевую роль в восстановлении повреждений ДНК. Потеря гена приводит к нарушению этой функции. Это приводит к накоплению повреждений ДНК, что в конечном итоге способствует развитию рака.
Однако в данном исследовании ученые смогли эффективно подавить рост раковых опухолей после потери SENP6. Они сделали это путем ингибирования PARP, фермента, участвующего в восстановлении повреждений ДНК, используя препараты, уже лицензированные для лечения рака молочной железы. "Сочетание биохимических знаний со знаниями в области лимфомы и генетики мышей стало залогом успеха этого проекта", - подчеркивает Келлер.
Подводя итоги исследования, он отмечает:
"Наши результаты позволили нам установить, что SENP6 является биомаркером успеха лечения после терапии ингибиторами PARP. В настоящее время мы изучаем, может ли описанный здесь механизм также способствовать развитию других видов рака, помимо лимфомы".
Он добавляет: "Целью персонализированной медицины является разработка методов лечения, которые точно соответствуют специфическим потребностям конкретного пациента. Поэтому следующим шагом будет проведение клинических исследований, чтобы проверить, предлагают ли эти ингибиторы инновационный, целенаправленный вариант лечения рака, характеризующегося потерей SENP6. Существует также возможность их использования в составе комбинированных терапевтических схем, которые до сих пор применяются слишком редко, но обладают огромным потенциалом, особенно если они подобраны с учетом биологии опухоли конкретного пациента".
Markus Schick et al. Генетические альтерации SUMO-изопептидазы SENP6 определяют лимфомагенез и генетическую нестабильность в диффузной крупноклеточной В-лимфоме (аннотация).
SUMOylation - это посттрансляционная модификация белков, которая регулирует локализацию, оборот или функцию этих белков. Аберрантное SUMOylation часто встречается в раковых опухолях, но его происхождение остается неустановленным. Используя геномный скрининг транспозонного мутагенеза в модели В-клеточной лимфомы, управляемой MYC, мы идентифицировали SUMO-изопептидазу (или деконъюгазу) SENP6 как опухолевый супрессор, который связывает неограниченное SUMOилирование с развитием и прогрессией опухоли. Примечательно, что SENP6 периодически удаляется в лимфомах человека, а дефицит SENP6 приводит к неограниченному SUMOylation.
Механистически потеря SENP6 приводит к высвобождению из хроматина белковых комплексов, связанных с репарацией ДНК и поддержанием генома, тем самым нарушая репарацию ДНК в ответ на повреждения ДНК и в конечном итоге способствуя нестабильности генома. В соответствии с этой гипотезой, дефицит SENP6 приводит к синтетической летальности при ингибировании поли-АДФ-рибоза-полимеразы (PARP).
В совокупности наши результаты связывают потерю SENP6 с дефектным поддержанием генома и показывают потенциальное терапевтическое применение ингибиторов PARP при В-клеточной лимфоме.
