Назад
Первичные иммунодефициты, такие как тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), возникают, когда иммунная система не работает должным образом, что приводит к повышенной восприимчивости к различным инфекциям, аутоиммунитету и раковым заболеваниям.
Большинство из этих заболеваний передаются по наследству и имеют генетические причины. Исследователи TMDU выявили новое заболевание, вызванное мутацией в белке под названием AIOLOS, который функционирует через ранее неизвестный патогенетический механизм, называемый гетеродимерной интерференцией.
Семейство генов, известное как белки с цинковыми пальцами IKAROS (IKZFs), связано с развитием лимфоцитов, участвующих в иммунном ответе - это означает, что мутации в этом семействе могут быть связаны с недостатками иммунной системы. Большинство исследований до сих пор было сосредоточено на белке IKAROS, кодируемом геном IKZF1, хотя основной механизм, с помощью которого мутации IKAROS вызывают дефицит, еще не до конца понятен.
Мутация в AIOLOS - еще одном члене семейства IKZF, который кодируется геном IKZF3, - как теперь выяснилось, также вызывает наследственный иммунодефицит. Помимо того, что сам мутантный белок не функционирует должным образом, он нарушает работу белка IKAROS.
Исследователи TMDU открыли этот новый механизм, изучая причину ранее не описанного наследственного дефицита В-клеток, наблюдавшегося в семье пациентов. После секвенирования всех генов, кодирующих белки, команда сосредоточила свое исследование на AIOLOS, поскольку известно, что причиной дефицита В-клеток является IKAROS. Они показали, что мутантная форма AIOLOS, присутствовавшая в этой семье, не просто не функционировала, а активно связывалась с другой последовательностью ДНК, отличающейся от нормальной версии белка.
Далее они использовали мышиную модель, несущую мутацию, эквивалентную мутации AIOLOS, выявленной у пациентов, чтобы описать основной патогенетический механизм. AIOLOS и IKAROS связываются вместе, образуя "гетеродимер". Мутантная форма AIOLOS сохраняла способность связывать IKAROS, но затем вмешивалась в нормальную функцию IKAROS и приводила к тому, что гетеродимер рекрутировался в неправильные области генома.
"Это новый патогенетический механизм, который мы назвали гетеродимерной интерференцией",
- говорит ведущий автор Мотои Ямашита, - "когда мутантный белок в гетеродимере перехватывает функцию нормального белка-партнера".
Затем к группе удалось спасти некоторые иммунные функции в мышиной модели, удалив домен димеризации мутантного AIOLOS. "Тот факт, что мы смогли спасти фенотип в нашей мышиной модели, указывает на потенциальный терапевтический подход", - говорит Томохиро Морио, старший автор. "Удаление домена, ответственного за связывание IKAROS в мутантном белке AIOLOS, может ослабить иммунодефицит, наблюдаемый у пациентов".
Открытие этого нового патогенетического механизма может помочь пролить свет на многие другие патологические процессы, такие как аутоиммунитет и развитие рака, где мутантные белки действуют аналогичным образом.
Motoi Yamashita et al. Вариант в человеческом AIOLOS нарушает адаптивный иммунитет, вмешиваясь в IKAROS (аннотация).
В настоящем исследовании мы сообщаем о наследованном человеком нарушении адаптивного иммунитета, которое преимущественно проявляется как дефект дифференцировки В-клеток, вызванном гетерозиготным миссенс-вариантом IKZF3, приводящим к замене глицина на аргинин в ДНК-связывающем домене кодируемого белка AIOLOS. Используя мышей, несущих соответствующий вариант и повторяющих фенотипы В- и Т-клеток, мы показали, что мутантные гомодимеры AIOLOS и гетеродимеры AIOLOS-IKAROS не связывают каноническую последовательность ДНК AIOLOS-IKAROS.
Кроме того, гомодимеры и гетеродимеры, содержащие один мутантный AIOLOS, связывались с геномными областями, лишенными обоих канонических мотивов. Однако удаление способности к димеризации у мутантного AIOLOS восстановило развитие В-клеток. Следовательно, дефект адаптивного иммунитета вызван тем, что вариант AIOLOS перехватывает функцию IKAROS.
Гетеродимерная интерференция - это новый механизм аутосомного доминирования, который вызывает врожденные ошибки иммунитета путем нарушения функции белка через мутацию его гетеродимерного партнера.
