Назад
Исследователи выявили специализированный белок, который, как оказалось, помогает предотвратить попадание опухолевых клеток в кровоток и их распространение в другие органы.
"Мы обнаружили, что этот белок, TRPM7, чувствует давление жидкости, текущей в кровотоке, и останавливает распространение клеток по сосудистой системе", - рассказал Каустав Бера, ведущий автор исследования, проведенного совместно с коллегами из Университета Альберты и Университета Помпеу Фабра. "Мы также обнаружили, что в клетках метастатических опухолей заметно снижен уровень этого сенсорного белка, и именно поэтому они эффективно входят в циркуляцию, а не уклоняются от потока жидкости", - говорит Бера.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Science Advances, помогают пролить свет на малопонятную часть метастазирования, называемую интравазацией, когда раковые клетки, отделившиеся от первичной опухоли, попадают в кровоток, чтобы попасть в другие части тела и основать колонии. Исследователи также показали, что искусственное увеличение экспрессии TRPM7 в опухолевых клетках может помочь остановить интравазацию и в конечном итоге метастазирование. Уже давно известно, что TRPM7 регулирует кальций в клетках, но новое понимание его роли в миграции клеток является очень важным.
"Этот процесс сродни тому, что происходит, когда вы прикасаетесь к горячему чайнику, чувствуете, что он горячий, и отдергиваете руку",
- говорит старший автор исследования Константинос Константопулос, профессор химической и биомолекулярной инженерии и сотрудник Онкологического центра Джона Хопкинса. По его словам, белок чувствует поток жидкости в кровеносной системе и дает клетке команду изменить направление, тем самым препятствуя интравазации. Именно на этапе интравазации рак становится гораздо более опасным. "У многих людей диагностируется первичная опухоль, но пока эта опухоль локализована, хирургическая операция может спасти человека", - говорит Кристофер Янкаскас, ведущий автор исследования.
В своем первом эксперименте исследователи наблюдали, как здоровые клетки фибробластов двигались по микроканалам, расположенным перпендикулярно в конфигурации, напоминающей лестницу, в которой течение жидкости можно было контролировать. Когда клетки встречали каналы, по которым текла жидкость, они меняли свое направление в ответ на давление, создаваемое потоком. Однако когда клетки находили каналы, в которых жидкость не циркулировала, они проходили в них.
Затем исследователи использовали процесс, известный как РНК-интерференция, чтобы блокировать экспрессию TRPM7 в клетках. То, что они наблюдали, было поразительным, говорят они. Когда этот сенсорный белок был заблокирован, здоровые клетки больше не меняли направление в ответ на поток. "Представьте, что вы берете чайник рукавицей, что снижает вашу чувствительность к теплу", - пояснил Константопулос. В последующих экспериментах исследователи обнаружили, что нормальные клетки имеют более высокий уровень TRPM7, чем клетки саркомы, и что искусственная экспрессия белка в опухолевых клетках повышает их чувствительность к потоку жидкости. Когда нормальные клетки меняют направление миграции, они избегают воздействия жидкостного сдвига, но с опухолевыми клетками дело обстоит иначе, объяснил Константопулос. "Опухолевые клетки менее чувствительны, и поэтому они продолжают попадать в кровеносную систему".
"Цель заключалась в том, чтобы узнать, сможем ли мы взять и заставить эти раковые клетки вести себя как нормальные клетки", - говорит Бера. "И нам удалось это сделать". Отдельный анализ данных о пациентах показал, что пациенты с остеосаркомой, раком молочной железы, желудка и печени, у которых был высокий уровень TRPM7, имели больше шансов прожить дольше, чем те, у кого уровень белка был ниже.
Необходимы дополнительные исследования, но группа надеется, что полученные результаты могут в конечном итоге привести к новым методам лечения рака с использованием CRISPR, захватывающего нового инструмента редактирования ДНК.
"Нам потребуются дальнейшие разработки, прежде чем мы сможем использовать это в клинических условиях, но мы считаем, что впервые даем окончательное представление о роли TRPM7 на решающем этапе метастазирования опухоли", - заявил Константопулос.
Christopher L. Yankaskas et al. Датчик давления жидкостного сдвига TRPM7 регулирует интравазацию опухолевых клеток (аннотация).
Интравазация опухолевых клеток происходит преимущественно в областях с низким уровнем сдвига жидкости, поскольку высокий сдвиг губителен для опухолевых клеток. В данном исследовании мы описываем молекулярный механизм, с помощью которого клетки избегают сильного сдвига во время интравазации. Переход от миграции к интравазации был смоделирован с помощью микрофлюидного устройства, в котором клетки, мигрирующие внутри продольных тканевидных микроканалов, сталкиваются с ортогональным каналом, в котором поток жидкости вызывает физиологические напряжения сдвига. Этот подход был дополнен интравитальной микроскопией, патч-клампом (метод локальной фиксации потенциала) и методами визуализации сигнальной трансдукции.
Вызванная сдвигом жидкости активация переходного рецепторного потенциала меластатина 7 (TRPM7) способствует притоку внеклеточного кальция, который затем активирует пути RhoA/миозин-II и кальмодулин/IQGAP1/Cdc42 для координации изменения направления миграции, что позволяет избежать сдвига. Клетки, демонстрирующие более высокую чувствительность к сдвигу из-за более высокого уровня активности TRPM7, интравазируют менее эффективно и создают менее инвазивные метастатические поражения.
Это исследование дает механистическую интерпретацию роли напряжения сдвига и его сенсора TRPM7 в интравазации опухолевых клеток.
