Назад
Исследователи описывают, как клетки аденокарциномы поджелудочной железы используют альтернативный метод поиска необходимых питательных веществ.
На рак поджелудочной железы приходится около 3% всех онкологических заболеваний в США, но он является одним из наиболее агрессивных и смертоносных и ежегодно приводит к 7% всех смертей от рака. Рак поджелудочной железы особенно смертоносен после метастазирования, при этом число людей с пятилетней выживаемостью сократилось с 37% до всего лишь 3%.
Все раковые клетки требуют постоянного снабжения питательными веществами. Некоторые виды рака достигают этого путем создания собственных сосудистых сетей, чтобы получать питательные вещества из кровоснабжения хозяина. Но другие виды рака, в частности аденокарцинома протока поджелудочной железы, окружены толстым слоем соединительной ткани и экстрацеллюлярными молекулами (так называемая опухолевая строма), которые действуют не только как своего рода разделительная линия между злокачественными клетками и нормальными тканями хозяина, но и как препятствие для получения раковыми клетками достаточных ресурсов, в том числе и кровоснабжения.
В результате этого при раке поджелудочной железы и других раковых опухолях, испытывающих недостаток питательных веществ, используется ряд адаптивных механизмов, позволяющих избежать "гибели от голода", что является особенно высоким риском для быстрорастущих опухолей. Одним из таких механизмов является аутофагия. Аутофагия позволяет раку, находящемуся в стрессе из-за недостатка питательных веществ, переваривать внутриклеточные белки, особенно денатурированные или поврежденные белки и использовать высвобождающиеся аминокислотные строительные блоки в качестве источника энергии для поддержания своего метаболизма.
Последние исследования, указывающие на повышенный уровень аутофагии при раке поджелудочной железы, дали основание полагать, что ингибирование аутофагии может быть использовано для истощения опухолей. Тем не менее, многочисленные клинические испытания с использованием соединений, ингибирующих деградацию аутофагических белков в сочетании с традиционной химиотерапией, не дали никаких дополнительных терапевтических преимуществ по сравнению с традиционной химиотерапией.
В новом исследовании, опубликованном в Cancer Cell, Хуа Су, первый автор исследования и его коллеги исследовали, почему рак поджелудочной железы выживает при аутофагии и, на самом деле, кажется, что он даже процветает.
Они обнаружили, что торможение аутофагии привело к быстрому увеличению активности поступления различных питательных веществ благодаря механизму макропиноцитоза.
Макропиноцитоз позволяет раковым клеткам, находящимся в состоянии аутофагии и испытывающим недостаток питательных веществ, поглощать экзогенные белки, переваривать их и использовать аминокислоты для выработки энергии. "Это объясняет почему ингибиторы аутофагии не эффективны при раке поджелудочной железы и не могут вызвать его регрессию", - говорит Су. "Как только аутофагия ингибируется, раковые клетки просто прибегают к другому механизму, чтобы прокормить себя".
В экспериментах на мышиных моделях Су и коллеги обнаружили, что сочетание ингибиторов аутофагии и ингибиторов макропиноцитоза привело к быстрой и почти полной регрессии опухоли.
"Эти результаты являются еще одним примером пластической природы метаболизма при раке поджелудочной железы", - говорит Су. "Это также показывает, что комбинированное торможение двух основных путей получения питательных веществ может привести к успешной блокаде энергоснабжения, что приводит к опухолевому голоданию и, как следствие, к уменьшению опухоли".
Новые данные демонстрируют перспективность таргетирования опухолевого метаболизма в качестве стратегии лечения, а также то, что для достижения успеха, скорее всего, потребуется сочетание нескольких агентов для нескольких целей.
"Я считаю, что эти результаты являются захватывающими и подкрепляют нашу уверенность оказать значительное влияние на борьбу с этим очень сложным заболеванием в ближайшем будущем", - отметил Су.
