Назад
Устранение трансформированных клеток, которые могут инициировать рак, необходимо для поддержания целостности тканей.
В новом исследовании ученые из Токийского научного университета показали, как этот механизм регулируется клеточным процессом аутофагии. Они обнаружили, что неповрежденные аутофагические вакуоли незаменимы для конкурентного уничтожения раковых клеток. И наоборот, нарушение аутофагии препятствует уничтожению клеток, тем самым способствуя их размножению. Эти результаты открывают путь к разработке новых методов противораковой терапии.
Поддержание популяции здоровых клеток - это динамический процесс, в ходе которого нездоровые клетки уничтожаются с помощью защитного механизма, называемого "клеточной конкуренцией". Этот процесс имеет решающее значение, поскольку нездоровые клетки или клетки, накопившие со временем вредные генетические мутации, могут инициировать образование рака. Клеточная конкуренция обеспечивается здоровыми нормальными клетками, которые окружают мутантные раковые клетки с помощью различных механизмов, запускающих удаление клеток. Кроме того, эпителиальные клетки используют независимый от клеточной смерти механизм, известный как "апикальная экструзия", для распознавания и уничтожения трансформированных клеток. Хотя роль апикальной экструзии в конкуренции клеток хорошо изучена, регуляторные механизмы, лежащие в основе этого сложного динамического процесса, остаются неустановленными.
Аутофагия - это процесс, в ходе которого клетки разрушают и перерабатывают клеточные компоненты. Дисрегуляция аутофагии была связана с различными заболеваниями, включая некоторые виды рака. Хотя известно, что аутофагия способствует росту и выживанию раковых клеток на поздних стадиях, предыдущие исследования показали, что аутофагия может играть профилактическую роль на ранних стадиях рака. Регулирует ли аутофагия раннее уничтожение раковых клеток посредством клеточной конкуренции?
Основываясь на этой гипотезе, ученые Токийского университета науки изучили потенциальную регулирующую роль аутофагии в клеточной конкуренции в новом исследовании, недавно опубликованном в журнале Cell Reports. Углубляясь в возможное взаимодействие между аутофагией и конкуренцией клеток, исследователи использовали клеточные линии, в которых конкуренция клеток запускается RasV12 (белок, вызывающий рак).
"Ранее мы показали, что когда в нормальном эпителиальном слое образуется небольшое количество мутантных клеток путем активации вызывающего рак гена Ras, мутантные клетки выводятся в просвет как клетки-неудачники. Это происходит в результате клеточной конкуренции между нормальными эпителиальными клетками и клетками-мутантами Ras" - рассказал соавтор исследования Шунсуке Кон.
Используя модель мозаичной (здоровые + мутантные раковые клетки) конкуренции клеток, вызванной RasV12, и флуоресцентно-белковое маркирование, команда обнаружила удивительный спектр результатов. Они показали, что в клетках, трансформированных RasV12, увеличилось количество аутофагосом (структур, содержащих деградирующее цитоплазматическое содержимое). Кроме того, они обнаружили нарушение работы лизосом - структур, которые соединяются с аутофагосомами и опосредуют распад их содержимого; что, вероятно, и вызвало увеличение количества аутофагосом. Это, в свою очередь, нарушило "аутофагический поток" (показатель аутофагической деградации) в RasV12-трансформированных клетках.
Далее они показали, что накопленные аутофагосомы и нарушенные лизосомы способствуют апикальной элиминации трансформированных (раковых) клеток посредством клеточной конкуренции. Эти результаты позволяют предположить, что интактные или "неразрушаемые" аутофагосомы важны для процесса элиминации. Интересно, что когда исследователи отключили ген аутофагии ATG-5 в клетках, индуцированных RasV12, они отметили ухудшение опосредованной аутофагией клеточной конкуренции и элиминации трансформированных клеток. Аналогичным образом, клетки с нарушением аутофагии проявили устойчивость к уничтожению в мышиной модели и в конечном итоге привели к хроническому панкреатиту или воспалению протоков в поджелудочной железе, что подтверждает их предыдущие выводы.
Вместе эти результаты подчеркивают роль аутофагии в конкурентном уничтожении мутантных раковых клеток и тканевом гомеостазе (балансе). Исследование проливает свет на роль аутофагии в профилактике рака на ранних стадиях и открывает возможности для разработки новых противораковых терапевтических средств. В связи с этим Кон отмечает: "Разработка противораковых препаратов, направленных на аутофагию, интенсивно ведется во всем мире. Поскольку было установлено, что роль аутофагии зависит от стадии развития рака, противораковые стратегии, учитывающие стадию развития рака, могут повысить эффективность лечения. Аутофагия, безусловно, становится невоспетым героем, который помогает удалять клетки-изгои, вызывающие рак!".
Akter, E., et al. Неразрушающиеся аутофагические вакуоли необходимы для конкуренции клеток (аннотация).
Клеточная конкуренция - это процесс, в ходе которого нежелательные клетки удаляются из тканей. Апикальная экструзия является одним из способов, с помощью которого нормальные эпителиальные клетки удаляют трансформированные клетки, но остается неясным, как механически осуществляется этот процесс.
В данном исследовании мы показали, что аутофагический и эндоцитарный потоки ослаблены в RasV12-трансформированных клетках, окруженных нормальными клетками, из-за дисфункции лизосом, и что химические манипуляции с лизосомальной активностью нарушают апикальную экструзию. Далее мы обнаружили, что клетки RasV12, дефицитные по механизму инициации аутофагии, устойчивы к давлению элиминации, оказываемому нормальными клетками, что позволяет предположить, что для конкуренции клеток необходимы недеградирующие аутофагические вакуоли. Более того, анализ in vivo показал, что клетки RasV12, лишенные аутофагии, менее легко элиминируются в результате клеточной конкуренции, а оставшиеся трансформированные клетки разрушают целостность протоков, что приводит к хроническому панкреатиту.
В совокупности наши результаты свидетельствуют о положительной роли аутофагии в конкуренции клеток и выявляют гомеостазосохраняющую функцию аутофагии при появлении трансформированных клеток.
