Назад
Новое исследование предполагает, что фибробласты кожи пациентов с фронтотемпоральной деменцией могут быть полезны для изучения глубинных механизмов заболевания, а также для исследования биомаркеров и лекарственных препаратов.
Фронтотемпоральная деменция (FTD) является второй по распространенности причиной деменции в трудоспособном возрасте. Наиболее распространенной генетической причиной FTD является расширение гексануклеотидного повтора C9orf72. Эта экспансия исключительно часто встречается у пациентов с FTD. В настоящее время не существует эффективных методов лечения FTD, ее трудно диагностировать, а механизмы заболевания остаются во многом неясными.
В новом исследовании изучалось, имеют ли клетки кожи пациентов с FTD, полученные при биопсии кожи специфические клеточные патологические признаки или функциональные изменения по сравнению со здоровыми людьми, что может способствовать лучшему пониманию молекулярных механизмов FTD и быть полезным для открытия новых биомаркеров или тестирования действия лекарственных препаратов. В исследование были включены как носители экспансии повтора C9orf72, так и пациенты со спорадическим FTD, у которых основная причина заболевания неизвестна.
Патологические изменения клеток, связанные с экспансией повтора C9orf72, до сих пор не были широко описаны в отношении других клеток, кроме нейронов. В настоящем исследовании в фибробластах кожи пациентов с FTD, несущих расширение C9orf72, были обнаружены патологические очаги РНК в ядрах, которые происходили из расширенного повтора сиквенса. Эти данные свидетельствуют о том, что фибробласты кожи носителей экспансии C9orf72 частично демонстрируют патологические изменения, сходные с теми, которые обнаруживаются в головном мозге. Таким образом, культуры клеток кожи пациентов могут обладать потенциалом, например, в качестве платформ для тестирования лекарственных эффектов при скрининге соединений, которые могут предотвратить образование аномальных очагов РНК и последующих патологических белков дипептидных повторов (DPR), полученных из этих аномальных РНК.
В мозге пациентов с FTD обычно обнаруживаются и другие патологические белковые включения. Настоящее исследование показало, что в фибробластах кожи как спорадических, так и несущих экспансию C9orf72 пациентов с FTD, было значительно бóльшее количество и размер везикул, содержащих белок p62, чем в здоровых контрольных фибробластах. Накопление p62 может быть признаком дефекта способности клеток к деградации белков, но дефекты в функционировании основных клеточных путей деградации белков, протеасом или аутофагосом, не были обнаружены в данном исследовании. С другой стороны, полученные результаты ставят вопрос о том, можно ли использовать увеличенное количество и размер везикул p62 в фибробластах кожи в качестве биомаркеров заболевания для диагностики FTD.
Данное исследование также показало, что фибробласты кожи как спорадических пациентов, так и пациентов, несущих экспансию C9orf72, демонстрируют значительно более слабый энергетический метаболизм. Эти изменения были обнаружены в тестах, в которых измерялось базовое дыхание и производство энергии, опосредованное АТФ, электростанциями клеток - митохондриями. Поскольку дефекты энергетического метаболизма и изменения в везикулах p62 были обнаружены как у спорадических пациентов, так и у носителей экспансии C9orf72, эти патологические изменения могут представлять собой общие патологические изменения у пациентов с FTD независимо от их генетического фона.
Изменения, наблюдаемые в фибробластах кожи, частично схожи с изменениями, наблюдаемыми в мозге пациентов с FTD. "Поскольку клетки мозга редко можно получить из мозга живых пациентов, другие клетки, полученные от пациентов, такие как фибробласты кожи, чрезвычайно полезны для исследований.
Их использование позволяет прояснить механизмы болезни на клеточном и молекулярном уровне и может оказаться полезным для исследования биомаркеров или лекарств, даже на индивидуальном уровне.
Кроме того, полученные от пациентов клетки кожи могут быть использованы в качестве источника для получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSCs), которые, в свою очередь, могут быть дифференцированы в лаборатории в различные типы клеток мозга и использованы в качестве моделей заболеваний человека в исследованиях", - объясняет руководитель исследования, опубликованного в Molecular Neurobiology Аннакайса Хаапасало.
В лаборатории Хаапасало клетки кожи, полученные от пациентов с FTD, также использовались для получения iPSCs и дальнейшей дифференциации в различные типы клеток мозга, такие как нейроны и микроглия. Изучение этих клеток в настоящее время продолжается.
"Будет интересно выяснить, можно ли обнаружить аналогичные патологические изменения клеток и энергетического метаболизма в нейронах или микроглии, полученных из этих фибробластов кожи", - говорит Хаапасало.
Stina Leskelä et al. Фибробласты, полученные от пациентов с FTLD, демонстрируют дефектную функцию митохондрий и накопление p62 (аннотация).
Фронтотемпоральная лобарная дегенерация (FTLD) - это клинически, генетически и невропатологически гетерогенная группа нейродегенеративных синдромов, приводящих к прогрессирующей когнитивной дисфункции и атрофии лобных и височных областей. Экспансия гексануклеотидного повтора C9orf72 (C9-HRE) является наиболее распространенной генетической причиной FTLD, однако патогенетические механизмы, лежащие в основе FTLD, до конца не изучены. В данном исследовании мы сравнили клеточные особенности и функциональные свойства, особенно связанные с путями деградации белков и функцией митохондрий, фибробластов кожи, полученных от пациентов с FTLD, от носителей и не носителей C9-HRE и здоровых доноров. Было обнаружено, что фибробласты из носителей C9-HRE продуцируют очаги РНК, но не содержат белков с дипептидными повторами, и в них не изменяется уровень транскриптов мРНК C9orf72.
Такие основные пути деградации белков, как убиквитин-протеасомная система и аутофагия, не показали изменений в фибробластах пациентов с FTLD, несущих и не несущих C9-HRE, по сравнению со здоровыми людьми. Увеличение количества и размера p62-позитивных точек было заметно в фибробластах как носителей, так и не носителей C9-HRE. Кроме того, несколько параметров митохондриальной функции, а именно, базальное и максимальное дыхание, а также дыхание, связанное с производством АТФ, были значительно снижены в фибробластах, полученных от пациентов с FTLD, как от носителей C9-HRE, так и от неносителей.
Наши результаты показывают, что фибробласты, которые были получены от пациентов с FTLD, независимо от того, несут ли они расширение C9-HRE, демонстрируют неизмененную протеасомную и аутофагическую функцию, но значительно ухудшенную митохондриальную функцию и повышенное накопление p62 по сравнению с контрольными фибробластами. Эти результаты свидетельствуют о возможности использования фибробластов, полученных от пациентов с FTLD, в качестве платформы для обнаружения биомаркеров и тестирования лекарственных препаратов, направленных на определенные клеточные функции, такие как митохондриальное дыхание.
Еще статья о фронтотемпоральной дегенерации.
