Назад
Исследователи обнаружили, что отсутствие аутоиммунного регулятора (Aire) у мышей приводит к проблемам с фертильностью, аналогичным тем, которые возникают у мужчин с аутоиммунным полиэндокринным синдромом типа I (APS-1).
Aire-зависимая центральная толерантность играет важную роль в поддержании мужской фертильности, предотвращая аутоиммунную атаку на многочисленные репродуктивные мишени, сообщается в журнале The American Journal of Pathology.
"На мужские факторы приходится большая часть бесплодия у супружеских пар, а механизмы, лежащие в основе мужского бесплодия, плохо изучены", - объясняет ведущий исследователь Маргарет Г. Петрофф. "Это исследование важно, потому что оно демонстрирует ранее не изученный механизм, с помощью которого на фертильность может влиять аутоиммунное заболевание".
Aire - это ген, экспрессируемый в тимусе, который играет жизненно важную роль в обучении иммунной системы отличать собственные клетки организма от захватчиков. Мыши с дефицитом Aire воспроизводят многие признаки APS-1 у людей. Чтобы определить фертильность, самцов мышей с дефицитом Aire и мышей дикого типа спаривали с самками дикого типа. У самцов с дефицитом Aire резко снизилась частота спариваний и фертильность; у тех, кто мог спариваться, на это уходило до двух недель, а качество их спермы было низким. Сперма самцов с дефицитом Aire редко приносила потомство, и даже при использовании ее для экстракорпорального оплодотворения не удавалось получить жизнеспособные эмбрионы.
Было обнаружено, что у мужчин с дефицитом Aire вырабатывается низкий уровень тестостерона и развивается аутоиммунное заболевание против многих компонентов мужского репродуктивного тракта, особенно в эпидидимисе. Однако исследователи не могли исключить возможность того, что Aire может экспрессироваться в этих органах, а не только в тимусе. Не исключено, что повреждения могут быть вызваны отсутствием экспрессии в самих тканях.
Используя модель флуоресцентного репортера, в которой клетки меняют цвет в зависимости от текущей или прошлой экспрессии Aire, они подтвердили, что ген может экспрессироваться в развивающейся репродуктивной системе мыши. "Мы были особенно удивлены, обнаружив доказательства присутствия AIRE в семенниках и предстательной железе, что позволяет предположить, что он может играть иммунонезависимую роль в этих тканях", - сказала Петрофф. Корреляция между нарушением центральной иммунной толерантности и фертильностью имеет потенциальное значение не только для пациентов с мужским APS-1, но также может дать важное представление как о мужском аутоиммунном заболевании, так и о необъяснимых случаях бесплодия".
"Зная более подробно о причинах бесплодия у мужчин, мы сможем разработать методы лечения и профилактики для сдерживания дегенеративных процессов, влияющих на фертильность",
- прокомментировала она. "Возможно, можно будет использовать общие иммуносупрессивные методы лечения. Еще лучше, если удастся разработать высокоспецифичные методы лечения, направленные на конкретные иммунные клетки и не позволяющие этим клеткам вызывать повреждения репродуктивных органов".
Bryce D. Warren et al. Множественные повреждения способствуют бесплодию у мужчин, лишенных аутоиммунного регулятора (аннотация).
Мужские факторы, в том числе аутоиммунного происхождения, обусловливают примерно 50% случаев бесплодия у людей. Однако механизмы, лежащие в основе аутоиммунного мужского бесплодия, плохо изучены. Дефицит аутоиммунного регулятора (AIRE) нарушает центральную иммунную толерантность из-за снижения экспрессии аутоантигенов в тимусе. У людей с мутациями AIRE и у мышей с инженерной абляцией Aire развивается мультиорганная аутоиммунизация и бесплодие. Чтобы определить иммунные мишени, способствующие бесплодию у самцов мышей с дефицитом Aire (-/-), самцов Aire-/- или дикого типа (WT) спаривали с самками WT. У самцов Aire-/- резко снижалась частота спариваний и фертильность, наблюдался гипогонадизм и снижение уровня тестостерона в сыворотке крови.
Примерно у 15% мышей наблюдалась лимфоцитарная инфильтрация в яичках, сопровождавшаяся атрофией, азооспермией и снижением числа митотически активных половых клеток; у остальных мышей морфология яичек, количество и подвижность сперматозоидов были нормальными. Однако сперматозоиды всех мышей Aire-/- были неспособны оплодотворять ооциты WT in vitro. В эпидидимисе, семенном пузырьке и предстательной железе наблюдалась лимфоцитарная инфильтрация. Самцы мышей Aire-/- вырабатывали аутореактивные антитела в зависимости от возраста против спермы, семенников, эпидидимиса, предстательной железы и семенного пузырька.
Наконец, экспрессия Aire была очевидна в эпителии семенных канальцев в зависимости от возраста, а также в предстательной железе. Эти результаты позволяют предположить, что Aire-зависимая центральная толерантность играет важную роль в поддержании мужской фертильности путем сдерживания аутоиммунитета против многочисленных репродуктивных мишеней.
