Назад
Ученые раскрыли механизм, с помощью которого некоторые клетки рака молочной железы регулируют собственные метастазы, способствуют распространению из первоначального опухолевого очага и определяют пути инвазии в отдаленные органы, такие как легкие, говорится в исследовании, опубликованном в журнале Cell Reports в сентябре.
Впервые ученые выявили тип раковых клеток в тройных негативных опухолях молочной железы, которые высокоэффективны в инвазии и колонизации отдаленных органов, но замедляют свой рост после колонизации. Отличительной чертой этих клеток является замедленная выработка белка под названием srGAP1, который обычно связывают с ростом рака.
Авторы также показали на животных моделях, что эти уникальные клетки запускают процесс, который удерживает их в спящем состоянии в отдаленных органах, таких как легкие. Это важное открытие, поскольку раковые клетки должны эффективно выживать в отдаленных местах, и пребывание в таком "спящем" состоянии позволяет этим клеткам уклоняться от терапии, направленной на обычный быстрый рост раковых клеток. Впоследствии эти клетки могут стать метастатическими.
"Наши результаты подчеркивают важность учета фенотипических изменений, которые могут произойти при лечении раковых клеток терапевтическими стратегиями, направленными на пролиферирующие клетки, такими как химиотерапия", - сказал соавтор исследования Хосе Хавьер Браво-Кордеро. "Хотя эти схемы лечения направлены на делящиеся клетки, они также могут выбирать более инвазивные опухолевые клетки. Наши результаты показывают, что для предотвращения метастазирования могут потребоваться более селективные терапевтические стратегии, сочетающие лечение как против делящихся клеток, так и против инвазивных "спящих" клеток".
Для проведения этого исследования ученые использовали визуализацию высокого разрешения in vivo для визуализации экстравазации - процесса выхода опухолевых клеток из кровеносных сосудов в ткани-мишени. Это событие наблюдалось в режиме реального времени, раскрывая с беспрецедентной детализацией ранние стадии экстравазации опухоли. Микроскопические исследования показали, что после того, как опухолевые клетки проникают в легкие, они переходят в состояние покоя, выделяя белок TGF-β2. Кроме того, результаты исследования показали, что вмешательство в этот белок может блокировать вторжение опухолевых клеток в легкие.
Chandrani Mondal et al. Переход от пролиферативного к инвазивному процессу опосредован даунрегуляцией srGAP1 через активацию TGF-β2 сигнализации (аннотация).
Многие пациенты с раком молочной железы (РМЖ) страдают от осложнений метастатической болезни. Для образования метастазов раковые клетки должны стать мигрирующими и координировать инвазивную и пролиферативную программы в отдаленных органах.
В данном исследовании мы определили srGAP1 как регулятор переключения пролиферативной и инвазивной программ в клетках РМЖ. Микроскопия высокого разрешения показывает, что клетки РМЖ могут формировать богатые актином протрузии во время экстравазации. Клетки с низким уровнем srGAP1 демонстрируют подвижный и инвазивный фенотип, который облегчает их экстравазацию из кровеносных сосудов, как показано на моделях зебрафиш и мышей, при этом замедляя рост опухоли. Интересно, что популяция srGAP1low клеток остается в виде одиночных диссеминированных опухолевых клеток в легких мышей, несущих опухоли РМЖ. В целом, srGAP1low клетки имеют повышенную активацию Smad2 и секрецию TGF-β2, что приводит к увеличению инвазии и повышению уровня p27 для поддержания покоя.
Эти результаты позволяют идентифицировать srGAP1 как медиатор фенотипического перехода от пролиферативного к инвазивному типу в клетках РМЖ in vivo через TGF-β2-опосредованную сигнальную ось.
