Назад
Астроциты уже давно были обнаружены вокруг глиобластом, что навело ученых на мысль, что эти клетки объединяются для борьбы с опухолями, но недавние исследования показали, что эти клетки вместо этого способствуют росту рака.
В статье, опубликованной в журнале Brain, приводятся дополнительные доказательства того, что астроциты способствуют прогрессированию глиобластомы, и определяется механизм, с помощью которого они это делают. "Мы неправильно интерпретировали астроциты и думали, что они защищают мозг, но на самом деле они помогали опухоли", - говорит Франк Винклер, нейроонколог из Университетской клиники Гейдельберга, который не участвовал в исследовании. "Всегда казалось, что мозг защищает себя и борется с опухолью, но теперь мы знаем, что астроциты на самом деле не помогают".
Астроциты регулируют поток веществ через гематоэнцефалический барьер, поддерживают нейронную микросреду, и, поскольку холестерин, вырабатываемый в других частях тела, не может пересечь гематоэнцефалический барьер, астроциты вырабатывают достаточное количество холестерина для поддержания мозга. Эти клетки были вовлечены в патогенез других типов опухолей мозга, и было установлено, что они создают благоприятную среду для глиобластомы.
В новом исследовании ученые из Тель-Авивского университета продемонстрировали, что астроциты действительно поддерживают патогенез глиобластомы после начала заболевания, как путем перестройки иммунных клеток для поддержания роста опухоли, так и путем снабжения опухоли достаточным количеством холестерина для поддержания ее жизни.
Сначала исследователи имплантировали клетки глиобластомы шести мышам дикого типа и еще шести мышам, у которых отсутствовали астроциты. Они заметили, что у мышей без астроцитов опухоли были значительно меньше и жили они дольше, чем животные дикого типа, что указывает на то, что астроциты играют определенную роль в развитии глиобластомы. Далее исследователи изучили, как астроциты влияют на метаболизм рака. Они провели генетический анализ астроцитов мышей с опухолями глиобластомы и без них и заметили, что у первых повысился уровень экспрессии генов, нарушающих метаболические процессы. Когда они проанализировали распределение холестерина по мозгу мышей с клетками глиобластомы, исследователи обнаружили большее количество холестерина в опухоли, чем в окружающей среде.
Чтобы понять влияние холестерина, синтезируемого астроцитами, на патогенез глиобластомы, исследователи культивировали клетки глиобластомы вместе с астроцитами. Когда они лишили раковые клетки холестерина, то обнаружили, что астроциты вырабатывают больше фермента, контролирующего синтез холестерина. Подобное явление наблюдалось и в исследовании другой группы, которая изучала просеквенированные клеточные линии, полученные из опухолей четырех пациентов с глиобластомой. Это указывает на то, пишут исследователи, что глиобластомы, которым грозит смерть от недостатка холестерина, привлекают астроциты для своего спасения.
Чтобы изучить механизм, с помощью которого это происходит, исследователи нокаутировали ген астроцитов, кодирующий ABCA1, белок, который способствует перемещению холестерина в мозге, а затем культивировали клетки глиобластомы вместе с астроцитами в среде без холестерина. Они обнаружили, что астроциты не смогли спасти раковые клетки, которые погибли из-за снижения доступности холестерина. В другом эксперименте на мышах исследователи блокировали поступление холестерина в опухоли глиобластомы и обнаружили, что это привело к уменьшению размеров опухоли, а также продлило срок выживания мышей-носителей опухоли.
"Мы показали, что если снизить уровень белков, отвечающих за основной поток холестерина из астроцитов в клетки глиобластомы, то можно значительно уменьшить размер опухолей и существенно повысить выживаемость мышей", - говорит соавтор исследования Лиор Майо, нейробиолог из Тель-Авивского университета. По его словам, этот результат "очень интересен", поскольку он согласуется с данными, полученными из Атласа генома рака, показывающими, что пациенты с глиобластомой с низким уровнем ABCA1 выживают дольше, чем те, у кого уровень этого белка выше.
В настоящее время глиобластома лечится путем уничтожения раковых клеток с помощью химиотерапии и облучения, а также иммунотерапии, которая повышает собственные защитные силы организма. Майо предполагает, что сочетание этих стратегий с лишением опухоли холестерина позволит атаковать ее с нескольких сторон:
"Нацеливание на метаболизм и производство энергии, необходимой опухоли, - это своего рода смена парадигмы, которая будет иметь синергетический эффект" в лечении этого типа рака, говорит он.
Rita Perelroizen et al. Иммунометаболическая регуляция опухолевого микроокружения астроцитами определяет патогенность глиобластомы (аннотация).
Злокачественные опухоли головного мозга являются причиной непропорционально высокого уровня заболеваемости и смертности среди онкологических больных, и эта печальная статистика остается неизменной на протяжении десятилетий. Несмотря на значительные успехи в молекулярной характеристике этих опухолей, воздействие на раковые клетки еще не привело к значительным успехам в лечении.
Альтернативной стратегией является воздействие на клетки микроокружения глиобластомы, такие как опухоль-ассоциированные астроциты. Астроциты контролируют множество процессов в здоровом и больном состоянии, начиная от поддержания метаболического гомеостаза мозга и заканчивая модулированием нейровоспаления. Однако их роль в патогенности глиобластомы изучена недостаточно хорошо.
В данном исследовании мы сообщаем, что истощение реактивных астроцитов регрессирует глиобластому и увеличивает выживаемость мышей. Анализ транслатома опухолеассоциированных астроцитов показал, что астроциты инициируют транскрипционные программы, которые формируют иммунные и метаболические компоненты в микроокружении глиомы. В частности, экспрессия ими CCL2 и CSF1 регулирует привлечение опухолеассоциированных макрофагов и способствует развитию проопухолевого фенотипа макрофагов. Кроме того, мы показали, что холестерин, выделяемый астроцитами, играет ключевую роль в выживании клеток глиомы, а направленный на астроциты отток холестерина через ABCA1 останавливает прогрессирование опухоли.
Таким образом, астроциты контролируют патогенность глиобластомы, перепрограммируя иммунологические свойства опухолевого микроокружения и поддерживая неонкогенную метаболическую зависимость глиобластомы от холестерина. Эти данные позволяют предположить, что воздействие на иммунометаболическую сигнализацию астроцитов может быть полезным при лечении этой неизменно смертельной опухоли мозга.
