Назад
С возрастом в стволовых клетках крови и их клонах могут накапливаться мутации - процесс, известный как возрастной клональный гемопоэз, или ARCH.
ARCH может быть фактором риска развития острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), одной из форм рака крови. Новое исследование позволяет понять, почему у некоторых людей с ARCH в дальнейшем развивается ОМЛ, а у других - нет. Эти результаты, недавно опубликованные в журнале Nature Communications, могут значительно улучшить раннее выявление и лечение ОМЛ путем выявления людей с высоким риском развития заболевания, чтобы за ними можно было более тщательно наблюдать.
Исследование, проведенное под руководством Филипа Авадаллы, директора отдела вычислительной биологии Института онкологических исследований Онтарио, показывает, как взаимодействие положительного, нейтрального и отрицательного эволюционного отбора, действующего на мутации в стареющих стволовых клетках крови, может привести к ОМЛ у некоторых людей с ARCH. Они сделали это, продемонстрировав, как отрицательный отбор, или "очищающий отбор", имеющийся у людей, у которых не развилась злокачественная опухоль, не позволяет клеткам, ассоциированным с болезнью, доминировать в популяции клеток. Эти открытия позволяют отличить людей с ARCH, имеющих повышенный риск развития ОМЛ, от тех, кто не имеет такого риска.
"Мы показали, что совокупность эволюционных сил, действующих в гемопоэтических стволовых клетках, может быть надежным индикатором тех, кто подвержен повышенному риску развития рака крови, такого как ОМЛ", - говорит в интервью Science Daily Авадалла. "Возможность точной классификации пациентов по степени риска может позволить проводить более частые и интенсивные скрининги для тех, у кого имеются мутации ARCH, вызывающие эволюционную сигнатуру".
Исследовательская группа с помощью компьютерных технологий сгенерировала более пяти миллионов популяций крови, обучила модель глубокой нейронной сети (тип машинного обучения) распознавать различные эволюционные динамики и использовала эту модель для анализа образцов крови, прошедших глубокое геномное секвенирование. Эти образцы были взяты у 92 человек, у которых в дальнейшем развился ОМЛ, и у 385 человек, у которых ОМЛ не развился, несмотря на наличие ARCH. Это исследование является одним из первых, в котором используется единая система инструментов для отражения взаимодействия многочисленных эволюционных сил, действующих при ARCH.
"Модели, которые мы разработали в этом исследовании, могут значительно повысить ценность ARCH как биомаркера злокачественных опухолей крови",
- говорит Авадалла. "Наша группа с нетерпением ждет дальнейшего углубления понимания ARCH и того, как эти достижения помогут пациентам".
Исследователи смогли показать, что эти альтернативные эволюционные модели предсказывают риск развития ОМЛ с течением времени. Кроме того, эти инструменты смогли определить гены, в которых могут накапливаться мутации, повреждающие стволовые клетки.
"Наше новое применение инструментов глубокого обучения и популяционно-генетических моделей к геномному секвенированию позволило нам классифицировать эволюционные взаимодействия внутри образца крови с очень высокой степенью точности", - говорит Кимберли Скид, первый автор исследования. "Такой уровень точности позволил нам понять, как положительный и отрицательный отбор влияют на старение кровеносной системы, и установить тесную связь с индивидуальными показателями здоровья, что предвещает потенциальное клиническое применение".
"В будущем мы можем ожидать проведения скрининга образцов крови для раннего выявления заболеваний и рака крови. С помощью этих инструментов мы сможем более активно следить за состоянием здоровья людей. Раннее выявление рака имеет решающее значение для профилактики и эффективности лечения", - добавляет Авадалла.
Kimberly Skead et al. Взаимодействующие эволюционные нагрузки определяют динамику мутаций и показатели здоровья стареющей крови (аннотация).
Возрастной клональный гемопоэз (ARCH) характеризуется возраст-ассоциированным накоплением соматических мутаций в гемопоэтических стволовых клетках (ГСК) или их плюрипотентных потомках. ГСК, несущие мутации-драйверы, подвергаются положительному отбору, и количество клеток, несущих эти мутации, возрастает. Хотя ARCH является известным фактором риска развития злокачественных опухолей крови, таких как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), остается неясным, почему у некоторых людей, имеющих мутации драйвера ARCH, не развивается ОМЛ. В данном исследовании мы моделируем взаимодействие положительного и отрицательного отбора в глубоко секвенированных образцах крови людей, которые впоследствии прогрессировали до ОМЛ, по сравнению со здоровыми контрольными группами, используя глубокое обучение и популяционную генетику.
Наше моделирование позволяет нам различать эволюционные классы с высокой точностью и улавливать признаки очищающего отбора у большинства индивидов. Очищающий отбор, действующий на доброкачественные или слабо повреждающие пассажирские мутации (passenger mutations) , играет важную роль в предотвращении доминирования клонов, предрасположенных к заболеваниям, и ассоциируется с более длительным проживанием без развития патологий. Исследуя ряд эволюционных моделей, мы показали, как различные классы отбора определяют динамику клонов и состояние здоровья, что позволяет нам лучше выявлять людей с высоким риском развития злокачественных опухолей.
