Назад
В романе Роберта Луиса Стивенсона " Странная история доктора Джекила и мистера Хайда", написанном в 1886 году, описывается человек, который днем является добрым, уважаемым врачом, а ночью непроизвольно проявляет свою темную сторону.
Иммунный фермент APOBEC3A также имеет подобную двойственную природу: он помогает защищать здоровые клетки от вирусных инфекций и вызывает опасные мутации в раковых клетках, что приводит к метастазированию рака и устойчивости к лекарственным препаратам.
В недавнем исследовании молекулярные иммунологи из Калифорнийского университета в Ирвайне раскрыли некоторые из давних загадок APOBEC3A, выявив два различных пути, по которым клетки регулируют экспрессию фермента. Ранее исследователи продемонстрировали, что мутации ДНК, инициированные APOBEC3A - когда фермент начинает атаку на геномы раковых клеток, пытаясь остановить их рост - невероятно распространены. Исследователи обнаружили эти мутации в более чем 80% случаев рака легких и молочной железы.
В своей последней работе ученые более подробно рассмотрели, как вирусные инфекции и стресс, вызванный химиотерапевтическими препаратами, влияют на активность APOBEC3A. Они обнаружили, что вирусные инфекции запускают специфические пути иммунного ответа, которые повышают активность APOBEC3, что приводит к уничтожению вирусных патогенов. Однако химиотерапия стимулирует иной иммунный ответ, который заставляет APOBEC3A вызывать мутации в раковых клетках, делая их более агрессивными.
"Понимание того, как раковые клетки и вирусные инфекции регулируют экспрессию APOBEC3A, позволит нам сделать важный шаг вперед на пути к разработке как новых терапевтических стратегий борьбы с раком, так и новых противовирусных методов лечения",
- прокомментировал в интервью Labroots Реми Буиссон, ведущий автор исследования.
В дальнейших работах Буиссон и его коллеги планируют изучить роль APOBEC3A в борьбе организма с вирусом SARS-CoV-2, вызывающим COVID-19. Они также намерены разработать стратегии предотвращения мутаций, вызываемых APOBEC3A в опухолях, чтобы повысить эффективность противораковых препаратов.
Sunwoo Oh et al. Генотоксический стресс и вирусная инфекция вызывают транзиторную экспрессию APOBEC3A и провоспалительных генов через два различных пути (аннотация).
APOBEC3A - это цитидиндеаминаза, вызывающая мутагенез в опухолях. Хотя мутации, вызванные APOBEC3A, встречаются часто, экспрессия APOBEC3A редко обнаруживается в раковых клетках. Это несоответствие предполагает наличие жестко контролируемого процесса, регулирующего эпизодическую экспрессию APOBEC3A в опухолях. В данном исследовании мы обнаружили, что вирусная инфекция и генотоксический стресс транзиторно повышают уровень экспрессии APOBEC3A и провоспалительных генов с помощью двух различных механизмов.
Во-первых, мы показали, что STAT2 способствует экспрессии APOBEC3A в ответ на чужеродную нуклеиновую кислоту через RIG-I, MAVS, IRF3 и IFN-опосредованный сигнальный путь.Во-вторых, мы показали, что повреждение ДНК и стресс репликации ДНК вызывают NF-κB (p65/IkBα)-зависимый ответ, индуцирующий экспрессию APOBEC3A и других генов врожденного иммунитета, независимо от рецепторов распознавания паттернов ДНК или РНК и IFN-сигнального ответа.
Эти результаты не только раскрывают механизмы, с помощью которых опухоли могут эпизодически повышать уровень APOBEC3A, но и указывают на альтернативный путь стимулирования иммунного ответа после повреждения ДНК независимо от cGAS/STING или RIG-I/MAVS.
