Назад
Небольшие белки, называемые хемокинами, которые направляют иммунные клетки к местам инфекции, могут также образовывать наночастицы, соединенные с ДНК, которые могут вызывать хронические, дисфункциональные иммунные реакции.
Удивительное открытие этой новой функции для этого хорошо изученного класса иммунных сигнальных молекул может пролить свет на некоторые виды иммунных расстройств.
Исследование, опубликованное в Journal of Experimental Medicine, раскрывает совершенно новый способ запуска иммунной системы, с помощью которого наночастицы хемокины-ДНК могут вызывать воспаление. Результаты, полученные на доклинических моделях, позволяют предположить, что этот механизм может играть центральную роль в аутоиммунных заболеваниях, таких как склеродермия и волчанка.
Эта работа была частью продолжающихся усилий ученых по изучению склеродермии, аутоиммунного заболевания, которое вызывает воспаление и затвердение кожи. "У нас был проект по изучению склеродермии, и несколько лет назад нами и другими учеными было показано, что у пациентов с этим заболеванием в крови повышен уровень хемокина CXCL4", - рассказывает старший автор исследования Франк Баррат, профессор микробиологии и иммунологии в Weill Cornell Medicine. "Но роль этого хемокина в развитии заболевания была неясна, и мы не ожидали, что хемокин спровоцирует именно такой иммунный ответ".
Устанавливая контроль для одного из экспериментов, сотрудники группы Баррата обнаружили, что CXCL4 и некоторые другие хемокины могут побуждать иммунные клетки, называемые плазмацитоидными дендритными клетками (pDCs), вырабатывать интерферон-альфа. Удивительно, но индукция оказалась независимой от известных хемокиновых рецепторов, что указывает на то, что эти молекулы активируют иммунные клетки через какой-то ранее неизвестный механизм.
Последующие эксперименты показали, что хемокины могут связывать части ДНК, образуя наночастицы, которые затем, минуя хемокиновые рецепторы клеток, вызывают выработку интерферона напрямую. Исследования на мышиных моделях кожного воспаления показывают, что этот механизм может объяснить хроническую иммунную активацию, лежащую в основе склеродермии и других аутоиммунных заболеваний. Полученные результаты также позволяют предположить, что различные ДНК-хемокиновые наночастицы могут лежать в основе различных заболеваний. Например, если CXCL4 играет важную роль при склеродермии, то другой хемокин, CXCL10, может выполнять аналогичную функцию при волчанке.
Баррат считает, что наночастицы ДНК-хемокины, вероятно, являются важным компонентом системы заживления ран в организме. "После травмы кожи, например, если вы порезались, дендритные клетки проникают в кожу и создают воспалительную среду, чтобы обеспечить надлежащее закрытие раны. Наши результаты показывают, что этим клеткам не нужно видеть патоген - вирус или бактерию - они могут напрямую распознавать собственную ДНК", - сказал он. "И это воспаление помогает привлечь другие клетки иммунной системы". При аутоиммунных заболеваниях этот процесс нарушается, вызывая хроническое воспаление, которое в конечном итоге повреждает ткани, а не восстанавливает их.
Исследователи также работали над смежным исследованием, опубликованным недавно в журнале Nature Communications, которое показывает, что CXCL4 может вызывать аналогичную воспалительную реакцию в моноцитах, другом важном классе иммунных клеток. В совокупности эти результаты указывают на возможные стратегии, позволяющие остановить аутоиммунитет, не вмешиваясь в нормальные иммунные реакции.
"Это говорит о том, какой тип реакции нужно остановить, не обязательно на уровне ДНК-хемокинов, но потенциально и на более низком уровне самих клеток", - отметил Баррат.
Yong Du et al. Хемокины образуют наночастицы с ДНК и могут вызывать иммунное воспаление, управляемое TLR (аннотация).
Хемокины контролируют миграцию и расположение иммунных клеток для организации иммунного ответа на патогены. Однако многие хемокины ассоциируются с системными аутоиммунными заболеваниями, которые характеризуются хроническими IFN сигнатурами.
Мы сообщаем, что ряд хемокинов, включая CXCL4, CXCL10, CXCL12 и CCL5, могут супериндуцировать IFN I типа (IFN-I) активированными TLR9 плазмацитоидными DCs (pDCs), независимо от их соответствующих известных хемокиновых рецепторов. Механистически мы показали, что хемокины, такие как CXCL4, опосредуют транскрипционные и эпигенетические изменения в pDCs, в основном направленные на пути IFN-I. Мы описали, что хемокины физически взаимодействуют с ДНК, образуя наночастицы, которые способствуют клатрин-опосредованному клеточному поглощению и доставке ДНК в ранние эндосомы pDC. Используя две отдельные мышиные модели воспаления кожи, мы наблюдали присутствие CXCL4, связанного с ДНК in vivo.
Эти данные показывают неканоническую роль хемокинов в качестве векторов доставки нуклеиновых кислот для модуляции TLR-сигнализации, с последствиями для хронического присутствия IFN-I в pDC при аутоиммунных заболеваниях.
