Назад
С возрастом мужчины теряют не только волосы, мышечный тонус и коленные хрящи.
Они также начинают терять Y-хромосомы из своих клеток. Ученые уже связывали это исчезновение с длинным списком заболеваний и повышенным риском смерти, но доказательства были косвенными. Теперь исследователи сообщают, что когда они удалили Y-хромосому у самцов мышей, животные умерли раньше, чем Y-носители, вероятно, потому, что у них развился фиброз сердечной мышцы.
"Это лучшее на сегодняшний день доказательство того, что потеря Y-хромосомы вредит здоровью", - говорит Джон Перри, генетик человека из Кембриджского университета. Перри возглавлял одно из крупнейших исследований частоты потери Y-хромосомы у мужчин, но не принимал участия в новом исследовании.
Несмотря на репутацию "мачо", Y-хромосома - "маленькая", она несет всего 71 ген - меньше, чем Х-хромосома. Возможно, именно поэтому эта хромосома иногда не передается при делении клетки. Анализируя образцы крови - самый простой способ выявить потерю Y, исследователи обнаружили, что хромосома отсутствует по крайней мере в некоторых лейкоцитах примерно у 40% 70-летних и 57% 93-летних людей. У некоторых пожилых мужчин более 80% клеток могут быть лишены Y-хромосомы.
Клетки могут выживать и размножаться и без Y-хромосомы, но мужчины, у которых в некоторых клетках отсутствует эта хромосома, чаще страдают от сердечных заболеваний, рака, болезни Альцгеймера и других болезней, связанных со старением. Более того, это состояние может быть причиной того, что мужчины умирают в среднем на 5 лет раньше женщин в США, говорит молекулярный биолог Кеннет Уолш из Университета Вирджинии.
Чтобы проверить, вредит ли удаление Y-хромосомы здоровью, Уолш и его коллеги провели пересадку костного мозга 38 мышам. Они использовали инструмент редактирования генов CRISPR-Cas9 для удаления Y-хромосомы из клеток костного мозга мышей, а затем ввели измененные клетки молодым мышам-самцам, у которых костный мозг был удален. В результате замены Y-хромосома не исчезла у реципиентов, но хромосома была удалена из 49% - 81% лейкоцитов - примерно такой же процент, как у людей с потерей Y-хромосомы. 37 контрольных мышей для этого эксперимента также получили трансплантаты костного мозга, но сохранили Y-хромосому.
В течение почти двух лет исследователи наблюдали за обеими группами животных. Грызуны с отсутствием Y-хромосомы чаще умирали в течение этого периода - около 40% этих мышей выжили в течение 600 дней после пересадки, в то время как среди контрольных грызунов их было около 60%. У мышей, потерявших Y-хромосому, сердце также было слабее. Примерно через 15 месяцев сила сокращения сердца снизилась почти на 20%. Кроме того, в сердцах мышей, лишенных Y-хромосомы, наблюдалось нарастание жесткой соединительной ткани - процесс, называемый фиброзом. Это накопление делает сердце ригидным и ухудшает его способность перекачивать кровь. Пересадка костного мозга мышам не привела к удалению Y-хромосомы из клеток сердечной мышцы. Но макрофаги, которые рождаются в костном мозге, проникают в сердце. Ученые обнаружили, что многие макрофаги из мышей, лишенных Y-хромосомы, начали способствовать фиброзу, стимулируя другие клетки сердца к разрастанию соединительной ткани.
Нечто подобное может происходить и у людей. Уолш и его коллеги получили информацию о ДНК и продолжительности жизни более чем 15 000 мужчин из UK Biobank, огромной базы данных о здоровье. Они определили, что мужчины, у которых Y-хромосома была утрачена по крайней мере в 40% лейкоцитов, на 31% чаще умирали от болезней системы кровообращения, чем те, у кого эта хромосома была в большем количестве. Когда ученые разобрали причины смерти, которые коррелируют с отсутствием Y-хромосомы, они выявили несколько сердечных заболеваний, включая сердечную недостаточность.
Потеря Y-хромосомы провоцирует фиброз сердечной ткани, что приводит к сердечной недостаточности и более ранней смерти, пришли к выводу ученые в статье, опубликованной в журнале Science. По словам Уолша, исследователи долгое время преуменьшали значение Y-хромосомы для здоровья, поскольку в ней находится так мало генов, но полученные данные свидетельствуют о том, что ее потеря "приводит к ошеломляющему количеству потерянных лет жизни".
Генетический эпидемиолог Митчелл Мачиэла из Национального института рака, который также не принимал участия в исследовании, говорит, что результаты работы представляют собой "убедительное доказательство". Открытие того, что макрофаги у мышей с недостатком Y меняют свою "личность" и начинают способствовать развитию фиброза, имеет смысл, добавляет биолог по изучению коллагена Эми Брэдшоу из Медицинского университета Южной Каролины. Это переключение "играет центральную роль во многих фиброзах, которые мы наблюдаем в сердце".
Однако кардиолог Николаос Франгогианнис из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна предупреждает, что полученные результаты не подтверждают, что усиление фиброза убивает мышей. У животных, лишенных Y-хромосомы, "фиброз довольно незначительный", - говорит он. Более того, ослабление сердца, которому подверглись грызуны, "не так страшно" и не может быть смертельным. Мыши могут умереть от какой-либо другой причины, связанной с сердцем. Тем не менее, по его словам, исследование "очень интересное" и "может оказать большое влияние на наши представления о сердечной недостаточности".
Soichi Sano et al. Гемопоэтическая потеря Y-хромосомы приводит к сердечному фиброзу и смертности от сердечной недостаточности (аннотация).
Гемопоэтическая мозаичная потеря Y-хромосомы (mLOY) связана с повышенным риском смертности и возрастными заболеваниями у мужчин, но причинно-следственные и механистические связи еще не установлены. В данном исследовании мы показали, что у мышей-самцов, которым были пересажены клетки костного мозга, лишенные Y-хромосомы, наблюдается повышенная смертность и возрастные профибротические патологии, включая снижение сердечной функции. Сердечные макрофаги, лишенные Y-хромосомы, проявляют поляризацию в сторону более фиброзного фенотипа, а лечение трансформирующим фактором роста β1-нейтрализующим антителом смягчает сердечную дисфункцию у мышей mLOY. Проспективное исследование показало, что наличие mLOY в крови связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, связанной с сердечной недостаточностью. В совокупности эти результаты показывают, что гемопоэтический mLOY вносит причинный вклад в фиброз, сердечную дисфункцию и смертность у мужчин.
