Назад
Терапия рака, известная как CAR-T, произвела революцию в лечении некоторых видов рака крови с момента своего появления в 2017 году. В терапии используются генетически измененные иммунные клетки, которые нацеливаются на раковые клетки и уничтожают их.
Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета, изучая мышей с аутоиммунным заболеванием, схожим с рассеянным склерозом (РС), показали, что тот же подход может быть использован для уничтожения нежелательных клеток, вызывающих аутоиммунитет. Результаты исследования, опубликованные в журнале Science Immunology, расширяют возможности мощного инструмента иммунотерапии на класс заболеваний, которые часто изнурительны и трудно поддаются лечению.
"Мы смогли использовать CAR-T клетки для уничтожения только тех иммунных клеток, которые вызывают аутоиммунитет, а не других иммунных клеток, необходимых для защиты от вирусов или других инфекций. Наши CAR-T-клетки оказались очень эффективными при лечении мышей, страдающих заболеванием, похожим на РС", - рассказал соавтор исследования Чий-Сонг Хсиех.
В основе CAR-T терапии лежат Т-клетки иммунной системы, важнейшие элементы защитных сил организма. Но время от времени Т-клетки принимают здоровые клетки за инфицированные и направляют свое оружие против собственных клеток и тканей организма, вызывая аутоиммунное заболевание. Рассеянный склероз характеризуется тем, что неправильные Т-клетки вызывают разрушение миелина - защитной оболочки нервов. По мере разрушения миелина связь между головным и спинным мозгом и остальным телом становится нарушенной, и люди начинают испытывать такие симптомы, как утомляемость, боли, проблемы со зрением и потеря координации. Иммуносупрессивные препараты могут подавить саморазрушительную активность "мошеннических" Т-клеток, но такие препараты также подавляют полезные Т-клетки и подвергают людей риску тяжелых инфекций.
При CAR-T терапии рака врачи берут собственные Т-клетки пациента, модифицируют их так, чтобы они распознавали и активно атаковали конкретный раковый процесс, а затем помещают их обратно в организм с миссией поиска и уничтожения. Вдохновленные таким подходом, исследователи задались целью создать CAR-T-клетки, которые будут искать и уничтожать несанкционированные Т-клетки, вызывающие РС. Идея заключалась в том, чтобы создать CAR-T-клетки, которые будут функционировать подобно полицейским, искореняя "плохих парней" в рядах защитников Т-клеток и оставляя хорошие Т-клетки на месте для защиты организма. "РС может сильно ухудшить качество жизни, и хотя существующие методы лечения замедляют течение болезни, они не излечивают ее и имеют побочные эффекты", - объясняет Хсиех. "Я считаю, что это полностью излечимое заболевание, а CAR-T клетки могут стать путем к гораздо более эффективным методам лечения".
Сначала исследователи сделали наживку. Они разработали молекулу, соединив фрагмент белка, содержащегося в миелине, с белком, активирующим Т-клетки. Только Т-клетки, нацеленные на миелин - так сказать, "плохие парни" - будут реагировать на эту гибридную молекулу. Затем они поместили молекулу-приманку в Т-киллеры. Любые недобросовестные Т-клетки, которые реагировали на приманку, уничтожались Т-киллерами.
По крайней мере, такова была идея. Чтобы проверить, работает ли это, исследователи обратились к мышам с заболеванием, сходным с РС. Лечение таких мышей сконструированными CAR-T-клетками предотвратило развитие заболевания у тех мышей, у которых еще не развились проблемы, и уменьшило признаки заболевания у тех, у которых уже наблюдались неврологические проявления. "Мы работаем над улучшением CAR-T клеток, чтобы они убивали более эффективно и действовали дольше, чтобы мы могли получить лучшие результаты лечения", - сообщил Хсиех. "Сейчас нет способа сказать, кто и когда заболеет РС, поэтому предотвратить болезнь у людей нереально, но мы можем лечить ее, и я думаю, что подход CAR-T выглядит очень многообещающим".
Преимущество подхода CAR-T заключается в том, что, меняя местами фрагменты белка в молекуле-приманке, киллерные Т-клетки можно перенаправлять на разные клетки-изгои иммунитета для лечения различных заболеваний. "Я наблюдаю в клинике пациентов с редким заболеванием, связанным с образованием антител к гликопротеину олигодендроцитов миелина (MOG), которое очень похоже на РС", - говорит Ву. "В отличие от РС, который является сложным, при образовании антител MOG мы точно знаем, что является мишенью. Я хотел бы просто избавиться от этих аутореактивных клеток для моих пациентов, но у нас не было способа сделать это. Сейчас мы работаем над тем, чтобы использовать собственные иммунные клетки пациента для создания CAR-T клеток, которые будут уничтожать эти аутореактивные Т-клетки".
Jaeu Yi et al. Антиген-специфическое истощение CD4+ Т-клеток CAR Т-клетками выявляет различные роли высоко- и низкоаффинных TCR в аутоиммунитете (аннотация).
Как высоко-, так и низкоаффинные самореактивные CD4+ Т-клетки увеличиваются при аутоиммунитете, однако их индивидуальный вклад в развитие заболевания остается неясным.
Мы решили этот вопрос, используя химерные антигенные рецепторы пептид-MHCII (pMHCII-CAR) Т-клеток для специфического истощения пептид-реактивных Т-клеток у мышей. Интеграция усовершенствований в инженерии CAR с анализом репертуара TCR имела решающее значение для изучения in vivo роли аффинности TCR в аутоиммунитете. Наш оригинальный pMHCII-CAR MOG35-55, нацеленный только на высокоаффинные TCR, мог предотвратить индукцию экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE). Однако для того, чтобы нацелиться на менее аффинные MOG-специфические Т-клетки и обратить вспять продолжающийся клинический EAE, потребовалось повышение стабильности pMHCII-CAR, а также увеличение выживаемости за счет сверхэкспрессии доминантно-отрицательного Fas.
Таким образом, эти данные позволяют предположить модель, в которой более высокоаффинные аутореактивные Т-клетки необходимы для обеспечения "энергии активации" для инициирования нейровоспалительного повреждения, но более низкоаффинных клеток достаточно для поддержания текущего заболевания.
