Назад
Открыв новый рубеж в борьбе с аутоиммунными заболеваниями, исследователи успешно провели лечение пяти пациентов с системной красной волчанкой с помощью новой клеточной терапии, которая превращает обычные иммунные клетки в специализированных охотников за клетками-изгоями, провоцирующими заболевание.
У всех пациентов, получивших новую терапию, тяжелые симптомы, включая дисфункцию почек и других органов, в значительной степени исчезли.
Результаты "просто феноменальные", - говорит Бетти Даймонд, иммунолог и ревматолог из Института медицинских исследований Файнштейна, которая лечит больных волчанкой и не принимала участия в работе. Несмотря на свой восторг, она предупреждает, что этот подход должен быть опробован на большем количестве людей с волчанкой, чтобы доказать, что он безопасен и имеет долгосрочные преимущества.
Лечение, называемое терапией химерными антигенными рецепторами Т-клеток (CAR-T), заключается в выделении Т-клеток - представителей иммунной системы - из крови пациента и их генетической модификации для поиска и уничтожения других клеток, вызывающих болезнь. Затем модифицированные Т-клетки вновь вводятся пациенту. CAR-T-терапия была впервые разработана более десяти лет назад для лечения некоторых видов лейкемии и лимфомы. При этих заболеваниях модифицированные Т-клетки нацелены на другой тип иммунных клеток, В-клетки, которые превратились в раковые. Но при волчанке В-клетки работают по-другому, вырабатывая антитела, которые атакуют собственные ткани человека. Люди с волчанкой могут страдать от почечной недостаточности, проблем с сердцем и легкими, боли в суставах и других осложнений. Это заболевание, как известно, трудно поддается лечению.
Исследователи давно рассматривают CAR-T терапию как потенциальную стратегию борьбы с аутоиммунными заболеваниями, но и здесь есть свои опасения. Т-клетки вырабатывают цитокины, которые могут привести к воспалению - осложнение, нередкое у раковых больных, получающих CAR-T-терапию. У людей с аутоиммунными заболеваниями цитокины могут вызывать симптомы, поэтому некоторые исследователи опасались, что терапия может ухудшить течение болезни, а не облегчить ее.
Однако в прошлом году группа под руководством Георга Шетта, иммунолога и врача из Университета Эрлангена-Нюрнберга, сообщила в журнале New England Journal of Medicine, что у 20-летней женщины с волчанкой после CAR-T-терапии наступила ремиссия без серьезных побочных эффектов. "Эта пациентка очень хорошо отреагировала, безопасность была очень высокой", - рассказывает Шетт. Это подтолкнуло нас к тому, чтобы сказать: "Это возможность двигаться дальше".
Он и его коллеги решили испытать CAR-T-терапию на большем количестве пациентов с волчанкой. Они отобрали трех женщин и одного мужчину, все в возрасте от 18 до 24 лет, у которых были осложнения со стороны органов и которым не помогали многочисленные медикаментозные препараты. Стратегия, которой придерживается Шетт, очень похожа на ту, которую врачи предлагают людям с раковыми заболеваниями крови. Прежде чем получить CAR-T клетки, пациенты с волчанкой прошли курс химиотерапии, чтобы уничтожить иммунные клетки, в надежде дать пересаженным клеткам больше места для размножения и не дать предсуществующим иммунным клеткам подавить их. Все пятеро получили CAR-T терапию в период от 4 месяцев до 18 месяцев назад, и все они, а также шестой пациент, которому Шетт назначил лечение, находятся в ремиссии.
"Теперь у них действительно другая жизнь", - говорит Шетт. Один занимается верховой ездой; другой, диск-жокей, "снова играет в клубах", - отмечает он. Третий смог вернуться в школу. Тем не менее, Шетт предупреждает, что он пока не может сказать, что эти молодые люди излечились от болезни; потребуется больше времени, чтобы оценить, так ли это, поскольку риск рецидива сохраняется.
Шетт также восхищен тем, что он наблюдал в крови пациентов после лечения. Вначале, как и предполагалось, были уничтожены В-клетки. В последующие месяцы постепенно рождались новые В-клетки - и все же волчанка оставалась на расстоянии, о чем Шетт и его коллеги сообщили вчера в журнале Nature Medicine. "Вы как-то перезагружаетесь", - говорит он, получая чистые В-клетки, которые не провоцируют аутоиммунные атаки.
Это "эпохальное исследование в лечении аутоиммунитета",
- говорит Эйми Пэйн, дерматолог и иммунолог из Университета Пенсильвании, которая изучала другой вариант CAR-T терапии для лечения другого аутоиммунного заболевания - опасного кожного заболевания называемого pemphigus vulgaris. После первоначальных исследований на мышах Пейн теперь участвует в клиническом испытании, спонсируемом компанией Cabaletta Bio, соучредителем которой она является, и которая на данный момент представила результаты на 15 пациентах. У некоторых пациентов наблюдалось временное улучшение симптомов, и эта терапия является более щадящей - первые 15 пациентов не получали химиотерапию до получения Т-клеток (последующая когорта получит сокращенный режим химиотерапии), а клетки модифицированы таким образом, что уничтожают только определенную часть В-клеток. По мнению Пейн, одним из самых поразительных результатов исследования Шетта стало то, что интенсивная терапия оказалась безопасной для этих пяти пациентов. "Это не привело к обострению заболевания", - говорит она. "Это потрясающе".
Шетт теперь хочет попробовать CAR-T терапию на большем количестве пациентов с волчанкой, а также на некоторых других аутоиммунных заболеваниях. Недавно он провел лечение одного пациента со склеродермией и еще одного с миозитом. В начале следующего года он планирует начать клиническое исследование с участием еще 24 пациентов, страдающих волчанкой или одним из этих заболеваний. Длительность лечения будет иметь ключевое значение, поскольку CAR-T терапия не предназначена для многократного применения из-за ее потенциальных рисков и высокой стоимости. "Если вы сможете оставаться в ремиссии без медикаментов 3 года или дольше", - говорит он, - "это очень хорошая история".
Andreas Mackensen et al. Анти-CD19 CAR T-клеточная терапия при рефрактерной системной красной волчанке (аннотация).
Системная красная волчанка (СКВ) - это опасное для жизни аутоиммунное заболевание, характеризующееся активацией адаптивной иммунной системы, образованием аутоантител к двухцепочечной ДНК и воспалением органов.
Пять пациентов с СКВ (четыре женщины и один мужчина) со средним (диапазон) возрастом 22 (6) года, средней (диапазон) продолжительностью заболевания 4 (8) года и активным заболеванием (средний (диапазон) индекс активности заболевания СКВ Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index: 16 (8)), рефрактерная к нескольким иммуносупрессивным препаратам, были включены в программу использования химерных антигенных рецепторов (CAR) Т-клеток в целях сострадания.
Аутологичные Т-клетки пациентов с СКВ были трансдуцированы лентивирусным анти-CD19 CAR вектором, расширены и реинфузированы в дозе 1 × 106 CAR Т-клеток на кг массы тела пациентам после лимфодеплеции флударабином и циклофосфамидом. CAR T-клетки, полученные in vivo, привели к глубокому истощению B-клеток, улучшению клинических симптомов и нормализации лабораторных показателей, включая сероконверсию анти-двухцепочечных антител к ДНК. Ремиссия СКВ по критериям DORIS была достигнута у всех пяти пациентов через 3 месяца, а медиана (диапазон) баллов индекса активности заболевания при системной красной волчанке через 3 месяца составила 0 (2). Ремиссия без лекарственных препаратов сохранялась в течение более длительного периода наблюдения (медиана (диапазон) 8 (12) месяцев после введения CAR T-клеток) и даже после повторного появления B-клеток, которое наблюдалось в среднем (±s.d.) через 110 ± 32 дня после лечения CAR T-клетками. Вновь появившиеся В-клетки были наивными и демонстрировали непереключенные по классу В-клеточные рецепторы. Терапия CAR Т-клетками переносилась хорошо, наблюдался лишь слабый синдром высвобождения цитокинов.
Эти данные свидетельствуют о том, что трансплантация CD19 CAR T-клеток является осуществимой, переносимой и высокоэффективной при СКВ.
