Назад
Предотвращение метастазирования остается одной из главных целей современных исследований в области рака.
Большинство клеток злокачественных опухолей метастазируют, используя аномальную утечку крови из кровеносных сосудов. Новая работа направлена на дальнейшее изучение роли того, как выравнивание эндотелиальных клеток, которые выстилают кровеносные сосуды, играет роль в распространении рака.
В журнале APL Bioengineering исследователи предложили модель, которая изучает локальную связь между эндотелиальными клетками и опухолевыми клетками и ее влияние на ориентацию эндотелиальных клеток. Подход предполагает использование совместно культивируемых эндотелиальных клеток пупочной вены человека (hUVECs) и линий клеток эпителиальной опухоли молочной железы для моделирования взаимодействия опухоли и эндотелия.
"Кровеносные сосуды в опухолевых тканях гораздо более герметичны, чем в нормальных тканях. Нам стало интересно, могут ли опухолевые клетки вызвать ослабление ориентации эндотелиальных клеток относительно часовой стрелки и привести к их дезорганизации в сосудах", - рассказал соавтор работы Цзе Фань. Эта работа развивает недавние результаты, которые показали, что эндотелиальные клетки обладают хиральностью - типом зеркальной ориентации, подобно правой и левой руке, и они имеют тенденцию отклоняться по часовой стрелке.
"Мы считаем, что сильная хиральность эндотелиальных клеток по часовой стрелке важна для поддержания целостности кровеносных сосудов, но, к сожалению, она может быть повреждена/ослаблена опухолевыми клетками, что может увеличить риск метастазирования", - сообщил Фань. "Сохранение нормальной хиральности может препятствовать трансмиграции опухолей, укрепляя хиральность и целостность эндотелиального барьера кровеносных сосудов".
Чтобы ответить на этот вопрос, группа совместно культивировала hUVECs с рядом линий опухолевых клеток с различной степенью злокачественности. Затем они сравнили, как реагировали hUVECs, когда опухолевые клетки непосредственно контактировали с ними или же нет. Чтобы обеспечить такую степень контроля, они использовали метод контактной печати для создания микрошаблонов в форме пончика или восьмерки для удержания клеток.
Авторы обнаружили, что на хиральность hUVECs по часовой стрелке в меньшей степени влияет местная гормональная сигнализация и в большей степени - прямой физический контакт с опухолевыми клетками. Специфические белки опухолевых клеток, связывающиеся с другими белками эндотелиальных клеток, по-видимому, играют роль в изменении хиральности hUVECs по часовой стрелке. Исследователи были удивлены перемещением различных типов клеток. В большинстве моделей метастазирования считается, что опухолевые клетки движутся к кровеносным сосудам, прежде чем прорваться в кровоток.
"Мы ожидали, что опухолевая клетка вторгнется в эндотелиальную клетку", - сказал Фань. "Однако на микрошаблоне мы обнаружили, что эндотелиальные клетки движутся в сторону опухолевой клетки". По словам Фаня, регулирование этого взаимодействия открывает перспективы для лучшего контроля метастазирования рака, и он надеется продолжить работу над созданием терапевтических средств для этой цели.
Hang, B., et al. Взаимодействие с опухолевыми клетками ослабляет присущую эндотелиальным клеткам хиральность по часовой стрелке (аннотация).
Эндотелиальные клетки (ECs) обладают сильной внутренней хиральностью по часовой стрелке (CW, или вправо) в нормальных условиях. Нарушение этой хиральности ECs значительно ухудшает функцию эндотелиального барьера. Клетки злокачественных опухолей (ТС) осуществляют метастазирование, используя аномальную утечку крови из кровеносных сосудов. Однако влияние ТС на хиральность EC остается малоизученным.
Используя модель трансвелла, мы совместно культивировали эндотелиальные клетки пупочной вены человека или эндотелиальные клетки микрососудов легких человека и линии клеток эпителиальных опухолей молочной железы для моделирования взаимодействия ТС и ЕС. Используя метод микропечати, мы оценили изменения хиральности EC, вызванные паракринной сигнализацией и физическим контактом с TCs. Мы обнаружили, что внутренняя хиральность ECs по часовой стрелке значительно нарушается при физическом контакте с TC, в то время как паракринная сигнализация (т.е. без физического контакта) TCs вызывает минимальные изменения. Кроме того, ECs, соседствующие с TCs, имеют тенденцию к левому смещению, в то время как ECs, расположенные на расстоянии от TCs, чаще сохраняют присущее им правое смещение. Наконец, мы обнаружили, что изменение хиральности ECs может быть результатом физического связывания между CD44 и E-селектином, который активирует протеинкиназу C альфа (PKCα) и вызывает псевдоподиальное движение EC к TC.
Полученные нами результаты свидетельствуют о решающей роли физического взаимодействия EC-TC в хиральности EC и о том, что ослабление хиральности EC может потенциально нарушить общую целостность эндотелия, что увеличивает вероятность распространения метастатического рака.
