Назад
Наши почки ежедневно фильтруют 180 литров крови и удерживают питательные вещества с помощью процесса, называемого "эндоцитоз", и активного транспорта в клетках почек.
В новом исследовании международная группа ученых под руководством изучила, как процесс "эндоцитоза" регулируется очень важным ферментом, "липидной киназой" VPS34, у мышей. Эта липидная киназа участвует в везикулярной транспортировке и эндоцитарной сортировке мембранных белков. Этот процесс крайне важен для организма, чтобы получать необходимые питательные вещества, а также блокировать попадание патогенов, таких как вирусы.
Исследователи применили новый метод "мультиомики" - подход, при котором в ходе анализа объединяются несколько массивов данных для получения комплексного представления о физиологии клетки. Этот подход позволяет количественно оценить функции многих транспортеров и ферментов, а также их взаимодействие - всю систему. Мультиомический анализ исследования показал, что отсутствие липидной киназы в клетках проксимальных канальцев у мышей снижало обилие транспортеров питательных веществ на поверхности клеток, что было связано с повышенной потерей с мочой липидов, аминокислот, сахаров и белков. Кроме того, на поверхности клеток было снижено количество рецепторов для проникновения вирусных патогенов. Соответственно, терапия ингибиторами липидных киназ снижала проникновение вируса SARS-CoV-2 в культивируемые проксимальные тубулярные клетки и органоиды почек человека.
Результаты исследования показывают, что блокирование липидной киназы может быть использовано для лечения заболеваний, при которых ограничение удержания питательных веществ дает клинический эффект, например, рака почек или диабета, или для блокирования вирусной инфекции почек.
'Нашей главной целью в этом исследовании было собрать и систематизировать новые знания о фундаментальных процессах клеточной физиологии. Несмотря на отсутствие гипотез, такие всеобъемлющие крупномасштабные массивы данных могут сыграть центральную роль в понимании медицинских проблем. В данном случае мы в конечном итоге можем улучшить целенаправленное лечение, например, заболеваний почек или инфекций", - отметил Маркус Риншен, первый автор исследования и доцент Орхусского университета. "Конечно, необходимо накопить больше знаний, прежде чем можно будет делать какие-либо выводы относительно использования в практической медицине".
Rinschen, M.N., et al. VPS34-зависимый контроль функции апикальной мембраны клеток проксимальных канальцев и реабсорбцию питательных веществ почкой (аннотация).
Липидная киназа VPS34 управляет аутофагией, эндоцитозом и метаболизмом и участвует в развитии рака и метаболических заболеваний. Проксимальные канальцы в почке - ключевой метаболический орган, контролирующий реабсорбцию питательных веществ, таких как жирные кислоты, аминокислоты, сахара и белки.
В данном исследовании, объединив анализы метаболомики, протеомики и фосфопротеомики с функциональным анализом и анализом изображений в сверхразрешении у мышей с индуцируемым дефицитом в клетках проксимальных канальцев, мы обнаружили, что VPS34 контролирует метаболом проксимальных канальцев. Помимо ингибирования пиноцитоза и аутофагии, истощение VPS34 вызывало мембранный экзоцитоз и снижало содержание комплекса ретромер, необходимого для правильной утилизации мембран и удержания липидов, что приводило к потере топлива и биомассы. Интеграция омических данных в метаболомную модель почечных клеток показала, что дефицит VPS34 увеличивает β-окисление, снижает глюконеогенез и увеличивает использование глутамина для потребления энергии. Кроме того, омические данные показали, что истощение VPS34 вызвало противовирусный ответ, который включал в себя снижение количества апикально локализованных рецепторов вируса, таких как ACE2. Ингибирование VPS34 подавляло инфекцию SARS-CoV-2 в органоидах почек человека и культивируемых клетках проксимальных канальцев глутамин-зависимым образом.
Таким образом, наши результаты показывают, что VPS34 регулирует эндоцитоз, транспорт питательных веществ, аутофагию и противовирусные реакции в клетках проксимальных канальцев почек.
