Назад
Иммунологи из Детской исследовательской больницы Святого Иуды выявили биологический механизм, который избирательно контролирует процесс созревания ключевых иммунных клеток, называемых Т-фолликулярными хелперами, в функциональные компоненты иммунной системы.
Это исследование открывает перспективы для разработки препаратов, активирующих метаболический путь для повышения эффективности вакцин, включая те, которые защищают от COVID-19. Такие препараты могут стимулировать иммунную систему к более активной реакции после иммунизации для выработки большего количества антител против вируса или бактерии. Эта работа также закладывает основу для создания лекарств, позволяющих облегчить течение аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка. Исследователи под руководством Хонгбо Чи, опубликовали свои результаты в журнале Nature.
Чи и его коллеги выявили путь метаболического контроля, который избирательно регулирует развитие специализированных иммунных клеток в адаптивной иммунной системе. Эти клетки называются Т-фолликулярными хелперами. Фолликулярные Т-хелперы активируют гуморальный иммунитет. В то время как гуморальный иммунитет атакует патогены, циркулирующие вне клеток, в основном посредством выработки антител, другой компонент адаптивной иммунной системы, клеточный иммунитет, нацелен на патогены внутри инфицированных клеток. В своих экспериментах исследователи пытались выяснить, существует ли путь метаболического контроля, который активирует фолликулярные Т-хелперы. Когда такие клетки активируются, они помогают В-клетками, созревать и вырабатывать антитела, борющиеся с инфекцией.
Чтобы обнаружить возможный путь контроля, Чи и его коллеги использовали генетические методы для удаления в Т-клетках нескольких ферментов, известных как элементы метаболического контроля. Затем ученые ввели модифицированные Т-клетки мышам, после чего инфицировали их вирусом и проверили, функционируют ли Т-клетки, лишенные ферментов. Их эксперименты показали, что один из путей метаболического контроля, называемый CDP-этаноламиновым путем, избирательно регулирует фолликулярные Т-хелперные клетки.
"Это открытие стало большой неожиданностью", - говорит Чи. "Прежде считалось, что этот путь выполняет хозяйственную функцию, обеспечивая производство строительных блоков для клеточной мембраны. Но мы обнаружили, что он имеет важную сигнальную функцию. Кроме того, мы были удивлены тем, что только этот путь, а не другие аналогичные пути, участвует в регуляции фолликулярных Т-хелперов".
В качестве дополнительного метода для определения того, является ли этот путь избирательной регуляцией фолликулярных хелперных клеток, исследователи удалили каждый из ключевых ферментов, идентифицированных ими в CDP-этаноламиновом пути. Они обнаружили, что удаление этих ферментов, но не ферментов других аналогичных регуляторных путей, избирательно нарушает развитие Т-фолликулярных хелперов, но не общую иммунную функцию. Важно, что эти ключевые ферменты могут стать мишенью для лекарственных препаратов, которые либо усиливают, либо ингибируют этот путь, а значит, и активность Т-клеток.
"Сейчас мы изучаем возможность повышения эффективности вакцин с помощью препаратов, активирующих этот путь, чтобы помочь этим Т-клеткам мобилизовать иммунную систему для выработки антител в ответ на вакцину",
- отметил Чи. "С другой стороны, для лечения аутоиммунных заболеваний мы заинтересованы в разработке новых способов ингибирования этого пути", - сказал он. "Этот подход многообещающий, поскольку мы знаем, что такая активация или ингибирование очень избирательны для фолликулярных Т-хелперных клеток и не повлияют на другие иммунные функции".
По словам Чи, исследователи также изучают структурные механизмы работы ферментов, которые могут стать мишенью для лекарственных препаратов.
Guotong Fu et al. Метаболический контроль клеток TFH и гуморального иммунитета фосфатидилэтаноламином (аннотация).
Т-фолликулярные хелперные клетки (TFH) имеют решающее значение для опосредованного В-клетками гуморального иммунитета. Хотя транскрипционные факторы, такие как BCL6, управляют дифференцировкой клеток TFH, остается неясным, обеспечивают ли посттранскрипционные и метаболические программы программирование клеток TFH. В данном исследовании мы показали, что цитидиндифосфат (CDP)-этаноламиновый путь координирует экспрессию и локализацию CXCR5 с ответами клеток TFH и гуморальным иммунитетом.
Используя in vivo CRISPR-Cas9 скрининг и функциональную проверку на мышах, мы идентифицировали ETNK1, PCYT2 и SELENOI - ферменты в CDP-этаноламиновом пути для синтеза de novo фосфатидилэтаноламина (ФЭ) - как селективные пост-транскрипционные регуляторы дифференцировки клеток TFH, которые действуют путем стимулирования поверхностной экспрессии и функциональных эффектов CXCR5. Клетки TFH демонстрируют уникальные программы метаболизма липидов, а ФЭ распространяется на внешний слой плазматической мембраны, где он колокализуется с CXCR5.
Синтез ФЭ de novo через CDP-этаноламиновый путь координирует эти события, предотвращая интернализацию и деградацию CXCR5. Генетическая делеция Pcyt2, но не Pcyt1a (который опосредует CDP-холиновый путь), в активированных Т-клетках нарушает дифференцировку клеток TFH, что ассоциируется со снижением гуморального иммунного ответа. Поверхностные уровни ФЭ и экспрессия CXCR5 на В-клетках также зависят от Pcyt2.
Наши результаты показывают, что фосфолипидный обмен регулирует посттранскрипционные механизмы дифференцировки TFH-клеток и гуморального иммунитета, демонстрируя метаболический контроль контекстно-зависимой иммунной сигнализации и эффекторных программ.
