Назад
Специалисты из Медицинского колледжа Бэйлора обнаружили, что метод скрининга, известный как нецелевое метаболомическое профилирование, может повысить частоту диагностики врожденных ошибок метаболизма, группы редких генетических заболеваний, примерно в семь раз по сравнению с традиционным методом метаболического скрининга.
Исследование, опубликованное в JAMA Network Open, показывает, что нецелевая метаболомика выявляет гораздо большее количество разнообразных нарушений по сравнению с традиционными методами, включая нарушения, для которых не существует клинически доступных биохимических тестов. Исследователи надеются, что внедрение метаболомики для скрининга на врожденные ошибки метаболизма приведет к более быстрой, более эффективной и менее дорогостоящей диагностике редких метаболических нарушений.
"В настоящее время скрининг новорожденных проводится для каждого ребенка, родившегося в США, чтобы проверить его на наличие серьезных, но редких заболеваний при рождении. Скрининг включает анализы крови, слуха и сердца", - говорит автор исследования Сара Элси, профессор молекулярной генетики и генетики человека в Бэйлоре и старший директор отдела биохимической генетики в Baylor Genetics. "В то время как скрининг новорожденных в целом улучшился за последние 10 лет, клинический скрининг на врожденные ошибки метаболизма не претерпел существенных изменений за последние 40-50 лет".
Врожденные ошибки метаболизма включают состояния, которые нарушают нормальные процессы, используемые организмом для преобразования пищи в энергию, и могут привести к серьезным заболеваниям. Ранняя диагностика может способствовать своевременному лечению, если оно возможно. Например, скрининг новорожденных позволяет выявить признаки таких состояний, как фенилкетонурия - неспособность организма расщеплять аминокислоту фенилаланин, что приводит к ее накоплению. Накопление фенилаланина может нанести непоправимый вред нервной системе, но раннее вмешательство может помочь справиться с этим состоянием.
"Мы разработали клинический тест - нецелевое метаболомическое профилирование - который изучает более широкий спектр метаболических соединений в крови, что позволяет выявить гораздо большее количество заболеваний, чем используемый в настоящее время подход", - говорит Элси, сотрудник Бейлорского комплексного онкологического центра имени Дэна Л. Дункана. "В текущем исследовании мы сравнили стандартный подход и нецелевую метаболомику по эффективности выявления метаболических заболеваний".
Исследователи сравнили результаты применения двух подходов на 4 464 клинических образцах, полученных от 1 483 неродственных семей. Они обнаружили, что при традиционном стандартном анализе частота положительных диагнозов составляет около 1%. Однако, используя нецелевой метаболомический анализ, исследователи смогли подтвердить положительный диагноз на уровне 7%.
"Это существенное расширение возможностей диагностики этих состояний",
- отметил Элси. "Теперь мы можем определить по одному образцу крови больше заболеваний, чем когда-либо прежде".
"Кроме того, наш анализ многих метаболических соединений в одном образце крови уменьшает необходимость брать больше образцов для проведения дальнейших анализов на предмет конкретных заболеваний. Это включает в себя взятие образцов спинномозговой жидкости, что является более инвазивной процедурой, чем взятие образца крови", - сказал соавтор исследования В. Рид Саттон. Такой подход к скринингу дает важнейшие преимущества - сокращение времени до постановки диагноза и начала лечения, если оно возможно.
Использование нецелевой метаболомики в сочетании с генетическим скринингом позволяет исследователям и врачам не только подтвердить диагноз с высокой степенью достоверности, но и исключить возможные заболевания. Новый, более широкий подход к скринингу выявляет тяжелые формы заболеваний, а также легкие формы, которые могут не вполне соответствовать характеристикам, наблюдаемым в более тяжелых случаях.
"Мы обнаруживаем, что люди с легкими формами заболеваний встречаются в наших популяциях чаще, чем люди с тяжелыми формами", - говорит Элси. "Наш подход оказался весьма успешным при выявлении судорожных расстройств, двигательных нарушений и расстройств аутистического спектра. Наши анализы расширили наши представления о гораздо большем спектре заболеваний, что позволяет нам улучшить раннюю диагностику".
Ning Liu et al. Сравнение нецелевого метаболомного профилирования с традиционным метаболическим скринингом для выявления врожденных ошибок метаболизма (аннотация).
Значимость исследования
Недавние достижения в области скрининга новорожденных (NBS) улучшили диагностику врожденных ошибок метаболизма (IEMs); однако многие потенциально излечимые IEMs не включены в панели NBS, а также не охвачены стандартным биохимическим тестированием первой линии.
Цель
Изучить полезность нецелевой метаболомики в качестве инструмента первичного скрининга IEMs путем сравнения диагностической эффективности клинической метаболомики с рекомендуемым традиционным подходом к метаболическому скринингу.
Дизайн, организация и участники
В этом кросс-секционном исследовании сравниваются данные 4464 клинических образцов, полученных от 1483 неродственных семей, направленных на трио-тестирование аминокислот плазмы, профилирование ацилкарнитина плазмы и органических кислот мочи (с июня 2014 по октябрь 2018 года), и 2000 образцов плазмы от 1807 неродственных семей (с июля 2014 по февраль 2019 года), полученных для клинического метаболомного скрининга в биохимико-генетической лаборатории, сертифицированной Коллегией американских патологов и Комиссией по совершенствованию клинических лабораторий. Анализ данных проводился с сентября 2019 года по август 2020 года. Для определения диагностической частоты оценивались метаболические и молекулярные тесты, выполненные в референс-лаборатории генетического тестирования США, и доступная клиническая информация по каждому пациенту.
Основные выводы и показатели
Диагностическая частота традиционного метаболического скрининга по сравнению с клиническим метаболомным профилированием была оценена в контексте расширенного NBS. Из 1483 случаев, обследованных традиционным методом, 912 пациентов (61,5%) были мужского пола, а 1465 (98,8%) - дети (средний [SD] возраст - 4,1 [6,0] года;). Всего было выявлено 19 семей с IEMs, что составило 1,3% диагностического уровня. Было выявлено 14 IEM, включая 3 состояния, не включенные в рекомендуемую единую скрининговую панель для NBS. Из 1807 неродственных семей, прошедших метаболомное профилирование плазмы крови, 1059 пациентов (58,6%) были мужчинами, а 1665 (92,1%) - детьми (средний [SD] возраст - 8,1 [10,4] лет;). В результате скрининга было выявлено 128 уникальных случаев IEMs, что дало общий диагностический показатель 7,1%. Всего было выявлено 70 различных метаболических состояний, включая 49 состояний, которые в настоящее время не включены в рекомендуемую унифицированную панель скрининга NBS.
Выводы и актуальность
Эти результаты показывают, что нецелевая метаболомика обеспечивает в 6 раз более высокую диагностическую эффективность по сравнению с традиционным скрининговым подходом и выявляет более широкий спектр IEMs. Примечательно, что с расширением программ NBS традиционные подходы к метаболическому тестированию выявляют мало заболеваний, выходящих за рамки тех, которые включены в NBS. Эти данные подтверждают возможности клинической нецелевой метаболомики в скрининге на IEMs и предполагают, что при первичном обследовании на метаболические нарушения следует рассмотреть более широкие подходы к скринингу.
