Назад
В исследовании ученых Института онкологии Людвига была разработана стратегия неинвазивного отслеживания макрофагов в опухолях мозга и молочной железы в мышиной модели.
Раковые опухоли часто набирают и перепрограммируют эти опухоль-ассоциированные макрофаги, или TAMs, для поддержки собственного роста и обеспечения устойчивости к терапии. Исследование, проведенное под руководством Йоханны Джойс и коллег, опубликовано в текущем выпуске журнала Science Translational Medicine.
"Мониторинг макрофагов способен значительно улучшить терапевтическое лечение различных видов рака. Злокачественные опухоли головного мозга, одни из самых смертоносных первичных раков и метастазов, в особенности зависят от присутствия макрофагов, и нацеливание на эти иммунные клетки может представлять собой ключевую стратегию их лечения", - объясняет Джойс.
В лаборатории Джойс уже несколько лет изучают критическую роль, которую играют TAMs и другие иммунные клетки в опухолях, возникающих в мозге или метастазирующих туда из других локализаций, таких как молочные железы, легкие или кожа. Она и ее коллеги показали, например, как препараты, блокирующие действие фактора, необходимого для роста макрофагов, могут перепрограммировать TAMs из состояния, поддерживающего рак, в состояние, убивающее рак. Они обнаружили, как резидентные макрофаги мозга, микроглия, и те, которые попадают в опухоли из кровообращения - моноцитарные макрофаги (MDM) - по-разному заселяют глиому и метастазы мозга. Их исследования также показали, как TAM способствуют рецидивам и терапевтической резистентности опухолей мозга, и определили стратегии для решения каждой из этих проблем.
В связи с этим возможность отслеживать изменения в количестве и распределении макрофагов с течением времени может значительно улучшить лечение рака мозга. Но это легче сказать, чем сделать. В настоящее время иммунный ландшафт глиомы можно изучить только с помощью биопсии, которая, помимо того, что является весьма инвазивной и, следовательно, отнюдь не рутинной процедурой, позволяет лишь мельком взглянуть на небольшой участок опухоли в определенный момент времени.
Чтобы неинвазивно изучать популяцию TAM в течение долгого времени, Джойс и ее коллеги воспользовались основной функцией иммунных клеток, которая заключается в том, чтобы перемещаться по организму, поглощая различные частицы. Они ввели мышам с глиомами, раком молочной железы и метастазами из молочных желез в мозг два разных типа наночастиц, помеченных изотопом фтора (19F), каждая из которых излучает характерный и заметный сигнал, обнаруживаемый с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) - стандартной технологии визуализации при лечении рака. Сигналы, испускаемые этими наночастицами, также отличаются от сигналов, излучаемых изотопом водорода (1H), который используется для получения изображений тканей, включая раковые новообразования.
Исследователи продемонстрировали, что наночастицы накапливаются в TAMs, что позволяет прямым и неинвазивным способом с помощью "мультиспектральной" магнитно-резонансной томографии определить не только количество, но и местоположение иммунных клеток в топографии опухолей. К примеру, их визуализация показала, что меченые TAMs скапливаются вокруг поврежденных кровеносных сосудов, образующихся в опухолях. Это открытие может иметь значение для разрабатываемых комбинированных методов лечения, направленных на нормализацию сосудистой системы опухоли для улучшения доставки лекарственных препаратов.
Радиотерапия является стандартным методом лечения глиомы, и недавние исследования лаборатории Джойс показали, что она значительно изменяет общее количество и типы TAMs после первоначального облучения и при рецидиве заболевания. В данном исследовании Джойс и коллеги подтвердили, что хотя микроглия и MDM находятся примерно в равном количестве в нелеченых глиомах, MDM имеют тенденцию брать верх и группироваться на расстоянии от микроглии в опухолях, которые рецидивируют после радиотерапии.
"Визуализация выявила ранее неизвестные ниши для TAMs в нелеченых, спящих и рецидивирующих глиомах", - говорит Джойс. Авторы также показали, как распределение ТАМ различается между глиомами и метастазами в мозг. Подходы к визуализации, разработанные в этом исследовании, при дальнейшем развитии могут помочь клиницистам неинвазивно определять типы опухолей мозга, лучше отслеживать прогноз и лекарственную устойчивость и, таким образом, улучшить терапевтическое лечение опухолей мозга. Кроме того, эти стратегии дадут ученым возможность заглянуть в меняющиеся иммунные ландшафты опухолей, что откроет новые возможности для разработки новых методов лечения рака.
Croci, D., et al. Мультиспектральная МРТ с фтором-19 позволяет осуществлять долгосрочный и неинвазивный мониторинг опухолеассоциированных макрофагов (аннотация).
Глиомы высокой степени злокачественности, наиболее распространенные и агрессивные первичные опухоли головного мозга, характеризуются сложным опухолевым микроокружением (TME). Среди иммунных клеток, инфильтрирующих TME глиомы, опухоль-ассоциированные микроглия и макрофаги (TAMs) составляют основную группу. У пациентов с глиомами повышенная численность ТАМ ассоциируется с более агрессивным течением заболевания. Изменения фенотипов и функций ТАМ были зарегистрированы в доклинических моделях различных видов рака во время развития опухоли и после терапевтических вмешательств, включая радиотерапию и молекулярную таргетную терапию. Эти данные свидетельствуют о том, что крайне важно оценить количество и динамику TAM с течением времени. Современные методы количественной оценки ТАМ у пациентов основаны в основном на гистологическом окрашивании биопсий опухоли. Хотя эти методы информативны, они требуют инвазивной процедуры забора образца ткани и, как правило, дают только снимок небольшого участка в один момент времени.
МРТ с изотопом фтора 19 (19F МРТ) представляет собой мощное средство неинвазивного и продольного мониторинга миелоидных клеток в патологических условиях путем внутривенного введения наночастиц, содержащих перфторуглерод (PFC-NP). В этом исследовании мы продемонстрировали возможность и эффективность 19F МРТ в доклинических моделях глиомагенеза, метастазирования из молочных желез в мозг и рака молочной железы и показали, что основным клеточным источником 19F сигнала являются TAMs. Более того, многоспектральная 19F МРТ с двумя различными PFC-NP позволила нам идентифицировать пространственно и временно различные ниши TAM в радиотерапевтически рецидивирующих мышиных глиомах.
В совокупности мы получили неинвазивное и долговременное изображение ТАМ с комплексным клеточным, пространственным и временным разрешением, что позволило нам получить важные биологические сведения о важнейших функциях ТАМ, в том числе при рецидивах заболевания.
