Назад
Исследование, проведенное на мышах учеными из Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, показало, что стресс и повреждение тканей, инициированные ангиотензином II, молекулой, которая, как известно, повышает кровяное давление и увеличивает ригидность оболочки кровеносных сосудов, приводят к клеточному старению - процессу, при котором клетка стареет и навсегда прекращает делиться, но не умирает.
Важно отметить, что когда исследователи удалили стареющие клетки у мышей, ткани вернулись к нормальному состоянию, несмотря на продолжающееся поступление ангиотензина II. Результаты исследования опубликованы в журнале Frontiers in Cell and Developmental Biology 8 декабря 2021 года.
"Мы знаем, что ангиотензин II может привести к гипертонии и повреждению клеток, но наши результаты показывают, что хроническое повреждение, вызванное стрессом из-за слегка повышенного кровяного давления, может быть уменьшено путем уничтожения стареющих клеток", - говорит Ирфан Хан, первый автор статьи. "Предотвращая вредное воздействие ангиотензина II, мы выявили новый механизм уничтожения стареющих клеток, который потенциально может быть использован для разработки целевых препаратов для уничтожения этих клеток".
Исследователи выбрали ангиотензин II в качестве инструмента, способного вызвать хронический стресс, поскольку они могли регулировать его введение и вызывать измеренный уровень стресса, аналогичный тому, который наблюдается у людей, наблюдающих медленное повышение кровяного давления в течение всей жизни. Этот стресс обычно приводит к снижению эластичности стенки кровеносных сосудов, что в свою очередь приводит к повышению кровяного давления. Исследователи обнаружили, что эти эффекты особенно выражены в почках, а не в мозге или легких, чего они и ожидали, когда начинали свои эксперименты.
"Мы можем давать людям препараты, снижающие уровень ангиотензина, для лечения высокого кровяного давления. Но их нужно принимать постоянно в течение всей жизни, а для повышения их эффективности, возможно, их придется комбинировать с другими препаратами. Существует настоятельная необходимость устранить серьезные системные последствия гипертонии и разработать новые методы лечения, позволяющие избежать или обратить вспять повреждение почек", - поясняет Хан.
"По сути, мы создаем биологическую основу для нового терапевтического подхода к решению проблемы старения, которая в большинстве случаев остается неизученной и не поддается лечению".
"Устранение стареющих клеток с помощью переносимой, краткосрочной терапии может потенциально облегчить хронические сердечно-сосудистые заболевания и уменьшить необходимость в пожизненной терапии".
Исследователи не считают, что препараты против старения станут источником молодости, но они надеются, что смогут обратить вспять некоторые преждевременные повреждения тканей. "Препарат против старения, вероятно, будет очень краткосрочным средством, возможно, всего на несколько дней - две недели", - говорит Хан. "Вместо того чтобы постоянно пытаться снизить высокое кровяное давление, мы предлагаем избавиться от стареющих клеток, чтобы врачу было легче вылечить первопричины".
Irfan Khan et al. Низкая доза хронического ангиотензина II индуцирует избирательное старение эндотелиальных клеток почек (аннотация).
Ангиотензин II может вызывать окислительный стресс и повышение артериального давления, что приводит к долгосрочным сердечно-сосудистым патологиям. В данном исследовании мы оценили вклад клеточного старения в эффект хронического воздействия низкой дозы ангиотензина II в модели, имитирующей длительное повреждение тканей. Мы использовали трансгенную мышиную модель INK-ATTAC (p16Ink4a-Apoptosis Through Targeted Activation of Caspase 8), которая позволяет условно устранить p16Ink4a-зависимые стареющие клетки путем введения AP20187. Лечение ангиотензином II в течение 3 недель индуцировало экспрессию трансгена ATTAC в почках, но не в тканях легких, селезенки и мозга.
В почках повышенная экспрессия ATM, p15 и p21 совпадала с индукцией ангиотензином II генов MMP3, FGF2, IGFBP2 и tPA, связанных с секреторным фенотипом, ассоциированным со старением. Сенильные клетки в почках были идентифицированы как эндотелиальные клетки путем обнаружения GFP, экспрессированного трансгеном ATTAC, и повышенной экспрессии ангиопоэтина 2 и фактора фон Виллебранда, что свидетельствует о повреждении эндотелиальных клеток. Кроме того, ангиотензин II индуцировал экспрессию связанного с воспалением гликопротеина версикана и привлечение иммунных клеток в почки.
AP20187-опосредованное уничтожение p16-зависимых стареющих клеток предотвратило физиологические, клеточные и молекулярные реакции на ангиотензин II и предоставляет механистические доказательства клеточного старения как движущей силы эффектов ангиотензина II.
