Назад
Исследователи получили новые важные сведения о том, как андрогены, действуют на наши клетки, и это открытие может активизировать усилия по разработке более эффективных методов лечения рака простаты, яичников и молочной железы.
Результаты исследования проливают свет на то, как андрогены взаимодействуют со своими рецепторами внутри клеток, влияя на активность генов. Этот процесс важен как для здоровых клеток, так и для некоторых видов рака. Гормональная терапия при раке простаты, например, направлена на снижение количества андрогенов в организме или на то, чтобы они перестали подпитывать раковые клетки. Однако некоторым мужчинам этот метод не помогает, поэтому ученые стремятся лучше понять, как наши клетки, в том числе и раковые, взаимодействуют с андрогенами.
"Наше исследование раскрывает новый механизм того, как андрогены регулирует коммуникации в клетках рака простаты", - говорит Брайс М. Пашал, соавтор статьи, опубликованной в Nature Communications. "Антиандрогенная терапия остается краеугольным камнем в лечении рака простаты. Чем лучше мы будем понимать, как работают андрогены, тем лучше клиницисты смогут понять, почему они не работают, и как можно разработать более эффективные методы лечения".
Пашал и его коллеги описали, как сложная сигнальная система регулирует активность андрогеновых рецепторов. Эта система, как они обнаружили, включает в себя "писателя" и "читателя" для изменения клеточных белков - подобно тому, как компьютер считывает и записывает информацию.
Ученые оценили важность этих модифицированных белков, но понять, как именно они влияют на андрогеновые рецепторы, было непросто. Один из ключей к процессу регуляции, найденный Пашалом и его сотрудниками - фермент Parp7, вырабатываемый геном PARP7. Parp7 входит в семейство ферментов, участвующих в важных клеточных функциях, включая репарацию ДНК. Некоторые противораковые препараты уже нацелены на определенные ферменты Parp; эти препараты используются для лечения рака простаты, яичников и молочной железы у пациентов, имеющих мутации в генах ДНК-репарации. И хотя андрогены обычно обсуждаются в контексте рака простаты, андрогены могут быть важны и при раке яичников и молочной железы.
Новые результаты, полученные Пашалем, могут привести к улучшению качества лечения. Кроме того, исследователи обнаружили, что снижение уровня Parp7 связано с прогрессированием заболевания. Благодаря новым знаниям об андрогенах, Пашал и его сотрудники предоставили ученым новые важные направления для исследования в борьбе с раком простаты и другими видами рака.
"Нашими следующими шагами будет использование доклинических моделей для определения роли, которую играет этот механизм в прогрессировании рака предстательной железы, и замедляет ли ингибирование этого пути развитие болезни", - говорит Пашал. "Мы очень воодушевлены тем, что нам удалось узнать на сегодняшний день. Наше исследование свидетельствует, что фундаментальная наука играет важнейшую роль в определении молекулярного контекста действия ферментов и лекарственных препаратов". "
Chun-Song Yang et al. Андрогенный сигналинг использует "писателя" и "читателя" АДФ-рибозилирования для регулирования сборки белковых комплексов (аннотация статьи).
Андрогенная сигнализация через андрогенный рецептор (АР) направляет экспрессию генов как в нормальных, так и в раковых клетках предстательной железы. Андроген регулирует множество аспектов жизненного цикла АР, включая его локализацию и посттрансляционную модификацию, но понять, как модификации считываются и интегрируются с активностью АР, было сложно. Здесь мы показываем, что АДФ-рибозилирование регулирует АР через нуклеарный путь, опосредованный Parp7.
Мы показали, что Parp7 моно-АДФ-рибозилирует агонистически связанный АР, и что АДФ-рибозил-цистеины в N-концевом домене опосредуют привлечение E3-лигазы Dtx3L/Parp9. Молекулярное распознавание ADP-рибозил-цистеина обеспечивается тандемными макродоменами в Parp9, а Dtx3L/Parp9 модулирует экспрессию подмножества АР-регулируемых генов. Parp7, АДФ-рибозилирование АР и сборка комплекса АР-Dtx3L/Parp9 ингибируются олапарибом, соединением, используемым в клинической практике для ингибирования поли-АДФ-рибозилтрансфераз Parp1/2.
Наше исследование выявляет компоненты оси андрогенной сигнализации, которая использует писателя и читателя АДФ-рибозилирования для регулирования взаимодействий белок-белок и активности АР.
