Назад
Ученые обнаружили, что "элитные контролеры" имеют миелоидные дендритные клетки, которые демонстрируют характеристики "обученных" клеток врожденного иммунитета.
Помимо адаптивного, иммунная система также имеет врожденный иммунный ответ, который использует ряд методов для обеспечения быстрого, неспециализированного ответа против патогенов или поддержки адаптивного иммунного ответа.
Однако в последние несколько лет ученые обнаружили, что определенные компоненты врожденного иммунного ответа в некоторых случаях могут также обучаться ответу на инфекционные патогены, такие как ВИЧ. Сюй Ю и его коллеги недавно опубликовали в Journal of Clinical Investigation исследование, которое показало, что у элитных контролеров - редкой группы людей, чья иммунная система может контролировать ВИЧ без применения лекарственных препаратов, - миелоидные дендритные клетки, являющиеся частью врожденного иммунного ответа, демонстрируют черты обученных клеток врожденного иммунитета.
"Используя технологию секвенирования РНК, мы смогли идентифицировать одну длинную некодирующую РНК под названием MIR4435-2HG, которая присутствовала в более высоком уровне в миелоидных дендритных клетках элитных контролеров, которые обладают повышенным иммунным и метаболическим потенциалом", - говорит Ю. "Наше исследование показывает, что MIR4435-2HG может быть важным драйвером этого усиленного потенциала, что указывает на наличие обученного ответа".
Основная задача миелоидных дендритных клеток - поддерживать Т-клетки, которые являются ключевым фактором способности элитных контролеров сдерживать ВИЧ-инфекцию. Поскольку MIR4435-2HG был обнаружен в повышенном количестве только в клетках элитных контролеров, объясняет Ю, это может быть частью выученного иммунного ответа на ВИЧ-инфекцию. Миелоидные дендритные клетки с повышенным содержанием MIR4435-2HG также содержали большее количество белка под названием RPTOR, который управляет метаболизмом. Этот повышенный метаболизм может позволить миелоидным дендритным клеткам лучше помогать Т-клеткам, контролирующим ВИЧ-инфекцию.
"Мы использовали новую технологию секвенирования под названием CUT&RUN для изучения ДНК этих клеток", - говорит соавтор статьи Чипутра Хартана. "Это позволило нам изучить эпигенетические модификации, такие как MIR4435-2HG, которые представляют собой молекулы, связывающиеся с ДНК и изменяющие то как ДНК считывается механизмами клетки".
Исследователи обнаружили, что MIR4435-2HG может работать путем присоединения к ДНК вблизи расположения гена RPTOR. Затем связанный MIR4435-2HG побуждает механизмы клетки производить больше белка RPTOR, используя инструкции, содержащиеся в гене RPTOR. Этот тип эпигенетической модификации, являющийся тренированным ответом на ВИЧ-инфекцию, позволит миелоидным дендритным клеткам оставаться в состоянии повышенного метаболизма и, следовательно, обеспечивать долгосрочную поддержку Т-клеткам, борющимся с вирусом.
"Миелоидные дендритные клетки - очень редкие иммунные клетки, составляющие всего 0,1-0,3% клеток, обнаруженных в крови человека", - говорит Ю. "Нам повезло и мы благодарны за то, что у нас был доступ к сотням миллионов клеток крови многих участников исследования, которые сдавали свою кровь для поддержки наших исследований ВИЧ. Эти пожертвования сыграли ключевую роль в совершении этого открытия".
Понимание того, как именно иммунная система элитных контролеров может контролировать ВИЧ, является ключевой частью исследований по лечению ВИЧ. Если ученые смогут понять, как элитные контролеры подавляют этот смертельный вирус, они смогут разработать терапию, которая позволит другим людям, живущим с ВИЧ, воспроизводить такой же иммунный ответ, устраняя необходимость в ежедневном приеме медикаментов для борьбы с вирусом и добиваясь так называемого функционального излечения.
Аннотация статьи:
Ограничение репликации ВИЧ-1 у элитных контролеров (ЭК) часто приписывается Т-клеточно-опосредованному иммунному ответу, в то время как конкретный вклад клеток врожденного иммунитета менее ясен. В данном исследовании мы демонстрируем повышение уровня экспрессии длинной некодирующей РНК хозяина (lncRNA) MIR4435-2HG в первичных миелоидных дендритных клетках (mDCs) у ЭК. Повышенная экспрессия этой lncRNA в mDCs была связана с выраженным иммунометаболическим профилем, характеризующимся повышенной активностью окислительного фосфорилирования и гликолиза в ответ на стимуляцию TLR3.
С помощью функциональных анализов мы показали, что MIR4435-2HG непосредственно влиял на метаболическое состояние mDCs, вероятно, через эпигенетические механизмы, включающие обогащение H3K27ac в интронном энхансере в локусе гена RPTOR, основного компонента комплекса 1 мишени рапамицина млекопитающих (mTORC1). В совокупности эти результаты позволяют предположить роль MIR4435-2HG в усилении иммунометаболической активности mDCs у ЭК посредством направленных эпигенетических модификаций одного из компонентов сигнального пути mTOR.
