Назад
Исследование показывает, как Т-клетки в тонком кишечнике реагируют на желчные кислоты, предлагая локализованное направление терапии одной из причин хронического заболевания.
Людей с болезнью Крона обычно лечат мощными противовоспалительными препаратами, которые действуют на весь организм, а не только на пищеварительный тракт, что создает возможность возникновения непреднамеренных и зачастую серьезных побочных эффектов. Новое исследование предполагает, что возможен более целенаправленный подход к терапии.
Болезнь Крона развивается в результате хронического воспаления в пищеварительном тракте, чаще всего в тонком кишечнике. Более полумиллиона человек в США живут с этим заболеванием, которое может быть изнурительным и требует повторных операций для удаления необратимо поврежденных тканей кишечника.
Авторы статьи в Nature обнаружили, что некоторые иммунные клетки в тонком кишечнике развили молекулярный сенсорный механизм для защиты от токсического воздействия высоких концентраций желчных кислот в тонком кишечнике. Этим сенсорным механизмом можно управлять с помощью малых молекул и проведенное лечение уменьшило воспаление тонкого кишечника в мышиной модели.
"Создается впечатление, что эти иммунные клетки, называемые Т-эффекторными клетками, научились защищаться от желчных кислот", - говорит соавтор статьи Марк Сандруд. "Эти Т-клетки используют целую сеть генов для безопасного взаимодействия с желчными кислотами в тонком кишечнике. И этот механизм может быть нарушен, по крайней мере, у некоторых людей с болезнью Крона".
Желчные кислоты вырабатываются в печени и выделяются во время приема пищи, чтобы помочь перевариванию и усвоению жиров и жирорастворимых витаминов. Они активно задерживаются в конце тонкого кишечника, в области, называемой подвздошной кишкой, где они проходят через слои ткани, содержащие густую сеть иммунных клеток кишечника, и в конечном итоге снова попадают в кровоток для возвращения в печень.
Поскольку они являются детергентами, желчные кислоты могут вызывать токсичность и воспаление, если система становится несбалансированной. Весь процесс поддерживается благодаря сложной сигнальной системе. Рецепторы в ядре как клеток печени, так и клеток кишечного барьера чувствуют присутствие желчной кислоты и сообщают печени о необходимости снизить выработку желчных кислот, если их слишком много, или выработать больше, если их недостаточно, чтобы, например, переварить большой стейк.
Учитывая то, что желчные кислоты могут быть потенциально разрушительными для клеток, ученые задались вопросом, как иммунные клетки, живущие в тонком кишечнике или посещающие его, вообще переносят их присутствие. Сотрудники группы Сандруда ранее сообщали, что ген MDR1, также известный как ABCB1, активируется, когда важная субпопуляция иммунных клеток, циркулирующих в крови - CD4+ T-клетки, попадает в тонкую кишку. Там MDR1 действует на транзиторные Т-клетки, подавляя токсичность желчных кислот и воспаление тонкой кишки.
В новом исследовании группа Сандруда использует передовой метод генетического скрининга, чтобы выяснить, как Т-клетки чувствуют и реагируют на желчные кислоты в тонком кишечнике, повышая активность MDR1.
"Само открытие того что Т-клетки посвящают так много своего времени и энергии предотвращению стресса и воспаления, вызванных желчными кислотами, открывает совершенно новые концепции в том, как мы думаем о болезни Крона и лечим ее", - говорит Сандруд. "Это похоже на то, как если бы мы копали сокровища в неправильном месте, а эта работа дает нам новую карту, на которой отмечено место Х".
Т-клетки содержат в своем ядре молекулу рецептора, известную как CAR, сокращенно от конститутивный андростан рецепторов. Действуя в тонком кишечнике, CAR способствует экспрессии MDR1, а также играет роль в активации важного противовоспалительного гена IL-10, как обнаружила группа.
"Когда мы лечили мышей небольшими молекулами, активирующими CAR, результатом была локализованная детоксикация желчных кислот и уменьшение воспаления", - говорит Сандруд.
Сандруд говорит, что изучение терапевтического потенциала активации CAR потребует осторожности и творческого подхода, поскольку CAR также имеет решающее значение для расщепления и выведения других веществ в печени, включая многие лекарства.
"В конечном итоге, терапия болезни Крона, которая появится в результате этой работы, может быть чем-то, что активирует CAR локально в Т-клетках тонкого кишечника, или чем-то, что нацелено на другой ген, который аналогичным образом отвечает за содействие безопасной коммуникации между Т-клетками тонкого кишечника и желчными кислотами", - говорит Сандруд.
Также интересно, что исследователи обнаружили, что система обратной связи желчные кислоты-воспаление работает несколько иначе в толстой кишке в сочетании с факторами микробиома кишечника. В то время как микрофлора кишечника оказывала большее влияние на развитие и функционирование Т-клеток в толстой кишке, именно ядерный рецептор CAR оказывал большее влияние на воспаление в тонком кишечнике.
Воспаление играет как положительную, так и отрицательную роль в организме. Оно может повреждать ткани, но также подавляет рост рака и борется с инфекциями. Современные противовоспалительные методы лечения отключают его системно, во всем организме. Это может иметь потенциально серьезные последствия, такие как снижение устойчивости к инфекциям или ослабление торможения рака. Лечение воспалительных заболеваний только в пораженных тканях было бы предпочтительнее, когда это возможно, говорит он.
"Примерно 50 миллионов человек, живущих в США с аутоиммунными или хроническими воспалительными заболеваниями, лечатся одинаково", - говорит Сундруд. "Святым Граалем было бы создание лекарственных подходов, позволяющих лечить воспаление только в определенных тканях, оставляя остальные иммунные клетки в организме нетронутыми и способными бороться с раком и микробными инфекциями".
Аннотация статьи:
Желчные кислоты - это липид-эмульгирующие метаболиты, синтезируемые в гепатоцитах и поддерживаемые in vivo посредством энтерогепатической циркуляции между печенью и тонким кишечником. Являясь детергентами, желчные кислоты могут вызывать токсичность и воспаление в энтерогепатических тканях. Ядерные рецепторы поддерживают гомеостаз желчных кислот в гепатоцитах и энтероцитах, но остается неясным, как иммунные клетки слизистой оболочки переносят высокие концентрации желчных кислот в lamina propria тонкой кишки (siLP).
CD4+ Т-эффекторные (Teff) клетки повышают экспрессию ксенобиотического транспортера MDR1 (кодируемого Abcb1a) в siLP для предотвращения токсичности желчных кислот и подавления воспаления тонкой кишки, подобного болезни Крона. В данном исследовании мы идентифицировали ядерный ксенобиотический рецептор CAR (кодируемый Nr1i3) как регулятор экспрессии MDR1 в Т-клетках, который может защищать от токсичности желчных кислот и воспаления в тонком кишечнике мыши. Активация CAR вызывала крупномасштабное транскрипционное перепрограммирование в клетках Teff, которые инфильтрировали siLP, но не толстую кишку. CAR индуцировал экспрессию не только детоксицирующих ферментов и транспортеров в клетках siLP Teff, как в гепатоцитах, но и ключевого противовоспалительного цитокина IL-10.
Соответственно, дефицит CAR в Т-клетках усугублял илеит, вызванный желчными кислотами, у Т-клеточно реконституированных Rag1-/- или Rag2-/- мышей, тогда как фармакологическая активация CAR подавляла его. Эти данные свидетельствуют о том, что CAR действует локально в Т-клетках, проникающих в тонкую кишку для детоксикации желчных кислот и устранения воспаления. Активация этой программы предлагает неожиданную стратегию лечения болезни Крона в тонкой кишке и определяет субспециализацию лимфоцитов в тонкой кишке.
