Назад
Коммуникация, интуиция и фермент под названием DOT1L - все это вместе взятое позволило двум группам ученых Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI) сделать некоторые увлекательные открытия о клетках B и T иммунной системы.
Это исследование, опубликованное в Cell Reports может привести к дальнейшим открытиям в области астмы и аллергии, а также к фундаментальной работе по изучению формирования иммунитета как такового.
Ведущий автор исследования Колби Заф обнаружил, что фермент DOT1L имеет решающее значение в контроле того, как Т-клетки развиваются в отдельные подмножества.
Тип 1 Т-клеток (Th1) важны в борьбе с вирусными инфекциями, в то время как тип 2 Т-клеток (Th2) необходим для иммунитета к паразитарным инфекциям. Дисрегуляция Th1 клеток может привести к воспалительным заболевания кишечника, диабету и артриту, а неконтролируемые Th2-клеточные реакции могут привести к астме и аллергии.
"Это был классический рыболовный эксперимент", - рассказал Заф. "Мы просто подумали, что изменится когда мы добавим ингибитор Т-клеток". При действии многих из испытанных ферментов ничего не изменилось, но ингибитор DOT1L действительно изменил функцию Т-клеток, сделав их гиперфункциональными.
"Впервые мы обнаружили, что белок DOT1L был критичен для дифференцировки Т-клеток и активации функции Т-клеток", - сказал он.
В этом исследовании было показано, что генетическое устранение DOT1L в доклинических моделях привело к тому, что все про-Т-клетки превратились в клетки 1-го типа, что означало, что клетки не могли бороться с паразитарными инфекциями, но были хороши в борьбе с вирусными инфекциями.
Полученные результаты подчеркнули тот факт, что один и тот же белок может иметь множественные эффекты при различных условиях, что свидетельствует о том, что в клинических испытаниях следует проявлять осторожность.
"В ранних клинических испытаниях существует ряд препаратов, нацеленных на DOT1L при острой лимфобластной лейкемии, но мало что известно о том, как отключение DOT1L повлияет на способность В-клеток образовывать антитела", - говорит соавтор исследований Гуд-Джекобсон.
Ее предыдущая работа показала, что определенные типы В-клеток экспрессируют DOT1L. "Это открытие в сочетании с ранней работой, которую Колби проделал в отношении специфической роли Т-клеток, дало нам толчок к изучению вопроса о том, является ли это существенным для В-клеток", - сказала она.
В-клетки имеют решающее значение для защиты нас от вирусных инфекций. Их защитная сила заключается в выработке антител и иммунных клеток памяти, которые быстро реагируют, чтобы предотвратить болезнь в случае повторного инфицирования. Исследования, проведенные группой Гуд-Джекобсон, показали, что DOT1L имеет решающее значение для включения эффективной реакции В-клеток во время инфекции или в ответ на иммунизацию.
"Мы обнаружили, что если бы у В-клеток не было DOT1L, они могли бы быть включены инфекцией, но двигатель бы работал еле-еле, они бы добрались до определенной точки в формировании ответа антител, но не могли бы пойти дальше - они были бы полностью отключены для формирования продуктивных антител и иммунной памяти", - сказала она.
"Если вы собираетесь использовать препарат, который останавливает функционирование DOT1L, очень важно знать, что он на самом деле регулирует, потому что очень важно установить эффективную реакцию антител на инфекцию". У вас будут проблемы в борьбе с инфекцией, если вы используете не те препараты".
По словам Гуд-Джекобсона, понимание того, как регулируются В-клетки на ранней стадии иммунного ответа, является критически важным с точки зрения фундаментальной биологической перспективы.
"Наш следующий шаг - посмотреть на роль этой молекулы в формировании иммунитета как такового", -сговорит она.
Группа Гуд-Джекобсона также проведет изучение роли DOT1L в стимулировании онкогенных генов в ряде B-клеточных раковых заболеваний.
