Назад
Исследование на мышах идентифицирует иммунные клетки как связующее звено и указывает на потенциальные терапевтические подходы.
Пациенты с астмой, похоже, менее склонны к развитию опухолей мозга и исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета считают, что они выяснили, почему.
Все дело в поведении Т-клеток : когда у человека развивается астма, Т-клетки активизируются. В новом исследовании на мышах ученые обнаружили, что астма заставляет Т-клетки вести себя таким образом, что они вызывают воспаление дыхательных путей, но предотвращают рост опухолей мозга. То, что является плохой новостью для дыхательных путей, может быть хорошей новостью для мозга. Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature Communications, позволяют предположить, что перепрограммирование Т-клеток у пациентов с опухолями мозга, чтобы они вели себя более похоже на Т-клетки пациентов с астмой, может стать новым подходом к лечению опухолей мозга.
"Конечно, мы не собираемся начинать провоцировать астму у кого бы то ни было; астма может быть смертельным заболеванием", - сказал старший автор работы Дэвид Х. Гутманн. "Но что если мы сможем обмануть Т-клетки, заставив их думать, что они являются Т-клетками астмы, когда они попадают в мозг, чтобы они прекратили поддерживать образование и рост опухоли мозга? Эти результаты открывают путь к новым видам терапии, направленной на Т-клетки и их взаимодействие с клетками мозга".
Идея о том, что люди с воспалительными заболеваниями, такими как астма или экзема, менее склонны к развитию опухолей мозга, была впервые выдвинута более 15 лет назад на основе эпидемиологических наблюдений. Но не было очевидной причины, по которой эти два совершенно разных вида заболеваний были бы связаны между собой, и некоторые ученые сомневались в том, что эта связь реальна.
Гутманн является экспертом по нейрофиброматозу (NF) - комплексу сложных генетических заболеваний, которые вызывают рост опухолей в нервной ткани мозга и всего тела. У детей с NF типа 1 (NF1) может развиться опухоль мозга, известная как глиома зрительного тракта. Эти опухоли растут в зрительных нервах, по которым передаются сообщения между глазами и мозгом. Гутманн заметил обратную связь между астмой и опухолями мозга среди своих пациентов более пяти лет назад, но не знал, как это интерпретировать. Только после того, как более поздние исследования в его лаборатории начали выявлять решающую роль иммунных клеток в развитии глиомы зрительного пути, он задумался, могут ли иммунные клетки быть причиной связи между астмой и опухолями мозга.
Джит Чаттерджи, первый автор статьи, взялся за изучение этой ассоциации. Он изучал мышей, генетически модифицированных таким образом, чтобы они несли мутацию в гене NF1 и формировали глиомы зрительного пути к 3-месячному возрасту. Чаттерджи подвергал группы мышей воздействию раздражающих веществ, вызывающих астму, в возрасте от 4 недель до 6 недель, а контрольную группу для сравнения подвергал воздействию обычного физиологического раствора Затем он проверял наличие признаков глиомы зрительного тракта в возрасте 3 месяцев и 6 месяцев. У мышей с астмой эти опухоли мозга не образовывались.
Дальнейшие эксперименты показали, что провоцирование астмы у мышей, склонных к опухолям, изменяет поведение их Т-клеток. После того как у мышей развилась астма, их Т-клетки начали выделять белок декорин, хорошо известный исследователям астмы. В дыхательных путях декорин представляет собой проблему. Он действует на ткани, выстилающие дыхательные пути, и усугубляет симптомы астмы. Но в мозге, как обнаружили Чаттерджи и Гутманн, декорин полезен. Там белок действует на иммунные клетки, известные как микроглия, и блокирует их активацию, вмешиваясь в путь активации NFkappaB. Активированная микроглия способствует росту и развитию опухолей мозга.
Лечение декорином или фенетиловым эфиром кофейной кислоты (CAPE), соединением, которое ингибирует путь активации NFkappaB, защитило мышей с мутациями NF1 от развития глиомы зрительного пути. Полученные результаты позволяют предположить, что блокирование активации микроглии может быть потенциально полезным терапевтическим подходом к лечению опухолей головного мозга.
"Самое захватывающее в этой работе то, что она показывает, что существует коммуникация между Т-клетками в организме и клетками в мозге, которые поддерживают формирование и рост глиомы зрительного пути",
- отметил Гутманн. "Следующим шагом для нас будет выяснение того, справедливо ли это и для других видов опухолей мозга. Мы также изучаем роль экземы и ранних детских инфекций, потому что в них обоих участвуют Т-клетки. По мере того, как мы будем лучше понимать эту связь между Т-клетками и клетками, способствующими развитию опухолей мозга, мы начнем находить больше возможностей для разработки продуманных терапевтических средств для вмешательства в этот процесс".
Jit Chatterjee et al. Астма уменьшает образование глиомы за счет Т-клеточного декорин-опосредованного ингибирования микроглии (аннотация).
Для выяснения механизмов, лежащих в основе снижения частоты возникновения опухолей головного мозга у детей с нейрофиброматозом типа 1 (NF1) и астмой, мы использовали глиому зрительного пути Nf1 (Nf1OPG) мышей, данные RNAseq человека и мышей, а также две различные экспериментальные модели астмы. После индукции астмы овальбумином или клещами домашней пыли у мышей Nf1OPG в возрасте 4-6 недель объем зрительного нерва и пролиферация уменьшаются у 12 и 24 недельных мышей, что указывает на отсутствие развития опухоли.
Это ингибирование сопровождается снижением экспрессии продуцируемого микроглией митогена глиомы зрительного нерва - Ccl5. Анализ транскриптома человеческих и мышиных Т-клеток показал, что ингибирование продукции Ccl5 микроглией происходит в результате повышенной экспрессии Т-клетками декорина, который блокирует Ccl4-опосредованную экспрессию Ccl5 микроглией через снижение NFκB-сигнализации микроглии. Лечение декорином или ингибитором NFκB мышей с Nf1OPG у 4-6 недельных мышей подавляет образование опухолей у 12 недельных мышей, таким образом, устанавливая потенциальную механистическую этиологию снижения частоты глиомы, наблюдаемой у детей с астмой.
