Назад
Как известно,COVID-19 наиболее опасен для пожилых людей, у которых проявляются более тяжелые симптомы и выше риск госпитализации и смерти.
Группа итальянских и американских исследователей под руководством Фабрицио д'Адда ди Фаганья сообщает, что экспрессия клеточного рецептора вируса, ACE2, который необходим для опосредования проникновения вируса в клетки, увеличивается в легких стареющих мышей и людей. Они также показали, что экспрессия ACE2 увеличивается при укорочении или дисфункции теломер - общих признаков старения - в культивируемых клетках человека и мышей. Это увеличение зависит от реакции на повреждение ДНК, вызываемой дисфункциональными теломерами. Результаты, опубликованные в EMBO Reports, дают одно из возможных молекулярных объяснений повышенной чувствительности пожилых людей к SARS-CoV-2.
Причины более высокой вероятности развития тяжелых симптомов и смерти у пожилых людей в ответ на инфекцию SARS-CoV-2 остаются неясными. Экспрессия ACE2 была положительно связана с возрастом пациентов, например, в носовом эпителии - первой точке контакта с SARS-CoV-2. Более низкая экспрессия ACE2 у детей по сравнению со взрослыми может объяснить, почему COVID-19 менее распространен у детей, а экспрессия и распределение рецептора ACE2 может иметь значение для прогрессирования и прогноза COVID-19. Результаты исследования показали, что экспрессия белка ACE2 повышена в стареющих легких человека и мышей, в том числе в альвеолярных эпителиальных клетках II типа (ATII). В легких ACE2 в основном находится на поверхности клеток ATII, и эти клетки, таким образом, вероятно, являются основной мишенью инфекции SARS-CoV-2 там. SARS-CoV-2 в основном распространяется через респираторные капли, и легкие являются первым органом-мишенью вируса. Действительно, пневмония является наиболее распространенным осложнением, наблюдаемым у пациентов с COVID-19, с частотой возникновения 91%.
Чтобы раскрыть молекулярный механизм, лежащий в основе повышения уровня АСЕ2 при старении, исследователи обратились к моделям in vitro и in vivo, которые повторяют некоторые ключевые аспекты старения. Старение связано с укорочением и повреждением теломер в различных тканях у разных видов, включая человека. Теломеры - это участки на концах линейных хромосом, которые необходимы для защиты концов хромосом от укорачивания во время повторяющихся циклов репликации клеток, что может привести к потере важнейшей генетической информации. Когда теломеры становятся критически короткими, они воспринимаются как разрывы ДНК и активируют пути ответа на повреждение ДНК. Д'Адда ди Фаганья и его коллеги либо ингибировали общий ответ на повреждение ДНК путем воздействия на ATM, основной фермент пути ответа на повреждение ДНК, либо специально ингибировали теломерный ответ на повреждение ДНК с помощью теломерных антисмысловых олигонуклеотидов (tASO).
Оба подхода предотвращали повышение уровня гена и белка ACE2 после повреждения теломер в стареющих культивируемых клетках и у мышей. Группа также использовала модель клеточной культуры, в которой ответ на повреждение ДНК активируется именно на теломерах в отсутствие укорочения теломер, и получила те же результаты. Эти результаты указывают на то, что именно активация ответа на повреждение ДНК, а не укорочение теломер как таковое, ответственна за повышение уровня АСЕ2. Понимание механизма возрастной восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2 важно для разработки целевых терапевтических подходов, которые в принципе могут включать использование tASO-опосредованного ингибирования теломерного ответа на повреждение ДНК.
ACE2 также играет роль в регуляции кровяного давления и баланса жидкостей и солей и экспрессируется в других тканях человека, например, в сердце и почках. Таким образом, представленные результаты могут иметь более широкое медицинское значение, чем только для COVID-19.
Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, оказывает ли снижение экспрессии ACE2 благоприятное воздействие на частоту инфицирования SARS-CoV-2 и тяжесть симптомов COVID-19 в моделях in vivo. Также необходимо провести дальнейшую работу, чтобы понять, как сигнализация ответа на повреждение ДНК приводит к увеличению экспрессии гена ACE2.
Sara Sepe et al. Ответ на повреждение ДНК в теломерах усиливает транскрипцию рецептора ACE2 SARS-CoV-2 во время старения (аннотация).
SARS-CoV-2 вызывает коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19), которая, как известно, чаще встречается у пожилых людей, у которых также наблюдаются более тяжелые симптомы и выше риск госпитализации и смерти. В данном исследовании мы показали, что экспрессия ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), клеточного рецептора SARS-CoV-2, увеличивается в процессе старения в легких мышей и человека. Экспрессия ACE2 увеличивается при укорочении или дисфункции теломер как в культивируемых клетках млекопитающих, так и in vivo у мышей. Это увеличение контролируется на транскрипционном уровне, а активность промотора Ace2 зависит от ответа на повреждение ДНК (DDR).
Как фармакологическое ингибирование глобальной DDR активности ATM киназы, так и селективное ингибирование теломерной DDR с помощью антисмысловых олигонуклеотидов предотвращает ап-регуляцию Ace2 после повреждения теломер в культивируемых клетках и у мышей. Мы предполагаем, что в процессе старения дисфункция теломер вследствие укорочения или повреждения теломер вызывает активацию DDR, что приводит к повышению регуляции ACE2, клеточного рецептора SARS-CoV-2, тем самым способствуя повышению восприимчивости пожилых людей к инфекции.
