Назад
Данные, полученные из посмертных тканей мозга, пополняют доказательства того, что воспаление ассоциировано с аутизмом.
Гены, участвующие в функционировании иммунной системы, имеют нетипичную экспрессию в мозге людей с некоторыми неврологическими и психиатрическими заболеваниями, включая аутизм, согласно новому исследованию тысяч посмертных образцов мозга.
Из 1275 исследованных иммунных генов 765 - 60% - показали повышенную или пониженную экспрессию в мозге взрослых людей с одним из шести заболеваний: аутизмом, шизофренией, биполярным расстройством, депрессией, болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона. По словам ведущего исследователя Чунью Лю, профессора психиатрии и поведенческих наук Медицинского университета Апстейт в Сиракузах, штат Нью-Йорк, экспрессия генов варьируется в зависимости от состояния, что позволяет предположить, что для каждого из них существуют свои "сигнатуры".
Экспрессия иммунных генов потенциально может служить маркером воспаления, утверждает Лю. Такая иммунная активация - особенно во время внутриутробного развития - ассоциируется с аутизмом, хотя механизмы далеко не ясны. "У меня сложилось впечатление, что иммунная система - это не совсем второстепенный игрок в расстройствах мозга", - говорит Лю. "Она играет важную роль".
Из этого исследования невозможно понять, сыграла ли иммунная активация роль в развитии какого-либо заболевания или само заболевание привело к изменению иммунной активации, считает Кристофер Коу, профессор биопсихологии Университета Висконсин-Мэдисон, который не принимал участия в работе. "Исследование посмертного мозга является информативным", - говорит он. "Но не является определяющим".
Лю и его коллеги проанализировали уровни экспрессии 1 275 иммунных генов в 2 467 посмертных образцах мозга, включая 103 образца аутистов и 1 178 образцов контрольной группы. Данные были получены из двух транскриптомных баз данных - ArrayExpress и Gene Expression Omnibus - и других ранее опубликованных исследований. Мозг аутистов содержал в среднем 275 генов, уровень экспрессии которых отличался от контрольного; мозг людей с болезнью Альцгеймера содержал 638 дифференциально экспрессированных генов, затем шли пациенты с шизофренией (220), болезнью Паркинсона (97), биполярным расстройством (58) и депрессией (27). У мужчин-аутистов уровни экспрессии варьировали больше, чем у женщин-аутистов, в то время как мозг женщин с депрессией показал больше различий, чем мозг мужчин с депрессией. При остальных четырех состояниях половые различия отсутствовали.
Характер экспрессии, связанной с аутизмом, больше похож на неврологические заболевания - болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, чем на другие психиатрические заболевания. Неврологические заболевания, по определению, должны иметь известные физические признаки в мозге, такие как характерная для болезни Паркинсона потеря дофаминергических нейронов. Исследователи не нашли подобных признаков для аутизма. "Это [сходство] просто дает некое дополнительное направление, в котором нам следует разобраться", - говорит Лю. "Возможно, однажды мы сможем лучше понять патологию". Результаты исследования были опубликованы в журнале Molecular Psychiatry.
Два гена, CRH и TAC1, являются наиболее часто изменяемыми среди всех заболеваний: CRH снижен при всех заболеваниях, кроме болезни Паркинсона, а TAC1 снижен при всех заболеваниях, кроме депрессии. Оба гена влияют на активацию микроглии - иммунных клеток мозга. Атипичная активация микроглии может "нарушать нормальный нейрогенез и синаптогенез", - говорит Коу, нарушая активность нейронов при всех заболеваниях. Гены, участвующие в работе астроцитов и синапсов, одинаково выражены у людей с аутизмом, шизофренией и биполярным расстройством, показало исследование посмертных тканей мозга, проведенное в 2018 году. Но гены микроглии чрезмерно экспрессируются только при аутизме, показало это исследование.
Люди с более интенсивной экспрессией иммунных генов могут иметь "нейровоспалительное состояние", поясняет Майкл Бенрос, профессор и руководитель исследований в области биологической и точной психиатрии в Университете Копенгагена в Дании, который не принимал участия в работе. "Было бы интересно попытаться выявить эти потенциальные подгруппы и, конечно, предоставить им более специфическое лечение", - отмечает он.
Как показало исследование, большинство изменений экспрессии, наблюдаемых в образцах тканей мозга, не было обнаружено в наборах данных по экспрессии генов в образцах крови людей с теми же заболеваниями. Этот "несколько неожиданный" вывод указывает на важность изучения тканей мозга, говорит Синтия Шуманн, профессор психиатрии и поведенческих наук в Институте MIND Калифорнийского университета в Дэвисе, которая не принимала участия в исследовании. "Если вы хотите узнать о мозге, вам нужно изучить сам мозг", - утверждает она.
Лю и его коллеги создают клеточные модели, чтобы лучше понять, является ли воспаление одним из факторов, способствующих развитию заболеваний мозга.
Yu Chen et al. Изменения нейроиммунного транскриптома в мозге пациентов с психиатрическими и неврологическими расстройствами (аннотация).
Нейровоспаление связывают с многочисленными расстройствами мозга, но степень и величина изменений в генах, связанных с иммунитетом (IRGs), при различных расстройствах мозга напрямую не сравнивались.
В данном исследовании были проанализированы 1275 IRG и изучены изменения их экспрессии в 2467 посмертных образцах мозга контрольной группы и пациентов с шестью основными заболеваниями мозга, включая шизофрению (SCZ), биполярное расстройство (BD), расстройство аутистического спектра (ASD), большое депрессивное расстройство (MDD), болезнь Альцгеймера (AD) и болезнь Паркинсона (PD). Во всех массивах данных микрочипов и RNA-seq присутствовало 865 IRG. Более 60% генов IRG имели значительное изменение экспрессии по крайней мере при одном из шести заболеваний. Дифференциально экспрессированные гены, связанные с иммунитетом (dIRGs), общие для всех расстройств, были в основном связаны с врожденным иммунитетом. Более того, пол, ткань и предполагаемый тип клеток были систематически проанализированы на предмет иммунных изменений при различных психоневрологических расстройствах. Сети коэкспрессии показали, что транскрипты нейроиммунных систем взаимодействуют с нейронными системами, причем обе эти системы вносят свой вклад в патологию мозговых расстройств. Однако лишь несколько генов с изменениями экспрессии были также идентифицированы как содержащие варианты риска в широкогеномных ассоциативных исследованиях.
Изменения транскриптома на уровне генов и сетей могут прояснить патофизиологию, связанную с иммунитетом, и помочь лучше детерминировать нервно-психические и неврологические расстройства.
