Назад
Аутоиммунное заболевание волчанка может быть вызвано дефектным процессом в развитии эритроцитов (RBC), говорится в исследовании, проведенном под руководством ученых из Weill Cornell Medicine.
Это открытие может привести к появлению новых методов классификации и лечения пациентов с этим заболеванием. Исследователи, опубликовавшие свои результаты в журнале Cell, обнаружили, что у ряда пациентов с волчанкой созревающие эритроциты не могут избавиться от своих митохондрий. Это аномальное сохранение митохондрий может запустить каскад неадекватной и вредной иммунной активности, характерной для заболевания.
"Наши результаты подтверждают, что эритроциты могут играть действительно важную роль в развитии воспаления в подгруппе пациентов с волчанкой", - сказала в интервью Science Daily старший автор исследования Вирджиния Паскуаль. "Таким образом, это добавляет еще один фрагмент к головоломке волчанки и может открыть дверь к новым возможностям терапевтического вмешательства".
Общим лежащим в основе заболевания фактором является аномально повышенная выработка иммуноактивирующих белков, называемых интерферонами I типа. Лечение, которое часто проводится длительно и имеет побочные эффекты, направлено на подавление иммунной активности, включая воспаление, вызванное интерферонами. Лекарства от волчанки не существует, и как она возникает, до сих пор остается загадкой. По оценкам, ею страдают около 200 000 человек в США, подавляющее большинство из которых - женщины.
Предыдущие исследования показали наличие дефектных митохондрий в иммунных клетках больных волчанкой. В новом исследовании ученые изучили эритроциты, в которых, как предполагается, вообще нет митохондрий. Они обнаружили, что у большого числа пациентов с волчанкой в эритроцитах обнаруживаются митохондрии, причем эти клетки особенно часто встречались у пациентов с наиболее тяжелыми симптомами волчанки. В отличие от них, у здоровых людей в крови нет эритроцитов, содержащих митохондрии.
Исследователи изучили как человеческие эритроциты обычно избавляются от митохондрий по мере своего созревания, поскольку предыдущие исследования проводились в основном на мышах, и почему этот процесс может быть нарушен у пациентов с волчанкой.
Дальнейшие эксперименты показали, как эти аномальные эритроциты вызывают воспаление. В целом, по мере старения эритроцитов или появления признаков повреждения они удаляются макрофагами. Антитела, связывающие эритроциты, также способствуют их удалению. После попадания в макрофаги митохондриальная ДНК эритроцитов стимулирует мощный воспалительный путь, называемый путем cGAS/STING, который, в свою очередь, стимулирует выработку интерферона I типа.
Подчеркивая важность этих результатов, ведущий автор исследования Симона Кайелли отметила, что
"у пациентов с волчанкой, имеющих эритроциты, содержащие митохондрии, и признаки циркулирующих антител против эритроцитов, уровень интерферона был выше, чем у тех, у кого их не было".
В настоящее время исследователи продолжают изучать сложный процесс, в результате которого митохондрии сохраняются в эритроцитах и в конечном итоге приводят к аномальной иммунной активации. Выявление пациентов, у которых симптомы волчанки обусловлены подобным механизмом, может позволить определить, как скоро у них могут начаться обострения волчанки, и подобрать для них специфическую терапию.
Simone Caielli et al. Сохранение митохондрий эритроидных клеток запускает миелоид-зависимый интерферон I типа при СКВ человека (аннотация).
Появляющиеся данные подтверждают, что дисфункция митохондрий вносит свой вклад в патогенез системной красной волчанки (СКВ). В данном исследовании мы показали, что запрограммированное удаление митохондрий, являющееся отличительной чертой эритропоэза млекопитающих, при СКВ нарушено. В частности, мы показали, что во время созревания эритроидных клеток человека гипоксия-индуцибельный фактор (HIF), опосредованный метаболическим переключателем, отвечает за активацию убиквитин-протеасомной системы (UPS), которая предшествует и необходима для аутофагического удаления митохондрий.
Дефект этого пути приводит к накоплению эритроцитов (RBCs), несущих митохондрии (Mito+ RBCs) у пациентов с СКВ и коррелирует с активностью заболевания. Опосредованная антителами интернализация Mito+ RBCs вызывает выработку интерферона I типа (IFN) через активацию cGAS в макрофагах. Соответственно, пациенты с СКВ, несущие как Mito+ RBCs, так и опсонизирующие антитела, демонстрируют самые высокие уровни сигнатур IFN-стимулированных генов (ISG) в крови, что является отличительной особенностью СКВ.
