Назад
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature Reviews Immunology, ученые оценили роль нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs) при системных аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях в системных аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях.
Последние исследования показали, что нейтрофилы, особенно NETs, высвобождающиеся при активации, играют важную роль в возникновении и прогрессировании системных аутоиммунных заболеваний и в развитии сложных воспалительных реакций, вызывающих повреждение органов. Аутоантигены могут быть изменены и предъявлены адаптивной иммунной системе вследствие дисрегуляции гибели нейтрофилов. Сложность биологии нейтрофилов и их дисрегуляция теперь могут быть лучше поняты в результате применения новых технологий, которые позволяют лучше их анализировать.
Многочисленные исследования связывают нейтрофилы с патогенезом системного аутоиммунитета. Как в моделях заболеваний человека и животных, эти иммунные клетки часто располагаются в местах воспаления тканей, где они поддерживают воспалительный ответ. В частности, образование NETs привлекло внимание из-за их связи с аутоиммунитетом. Известно, что многие аутоантигены, генерируемые нейтрофилами в NETs, включая ДНК, цитруллинированные пептиды, гистоны, миелопероксидазу (MPO) и протеиназу 3 (PRTN3), атакуются адаптивной иммунной системой, что наблюдается при системном аутоиммунитете.
Системная красная волчанка (СКВ) - это системное аутоиммунное заболевание с тяжелым интерфероновым ответом I типа, при котором наблюдается высокая аутореактивность против нуклеиновых кислот и других ядерных и внутриклеточных компонентов. Кожа, синовиальные суставы, почки, легкие, кровеносные сосуды и сердце являются одними из многих органов, поражаемых этим обширным воспалением, что делает его классическим системным аутоиммунным заболеванием. По мере ухудшения состояния в популяциях нейтрофилов пациентов с СКВ по сравнению со здоровыми людьми повышается экспрессия генов, специфичных для нейтрофилов. Кроме того, нейтрофилы пациентов с СКВ имеют аберрантный окислительный метаболизм, повышенный апоптоз и сниженный фагоцитарный клиренс. По сравнению с NETs, образованными из нейтрофилов с нормальной плотностью, гранулоциты низкой плотности (LDGs) у больных СКВ демонстрируют большую склонность к образованию NETs ex vivo. Они имеют более высокие концентрации модифицированных аутоантигенов и иммуностимулирующих молекул.
Являясь наиболее распространенным системным аутоиммунным заболеванием, ревматоидный артрит создает большую нагрузку как на пациента, так и на общество. Помимо того, что это заболевание часто поражает внесуставные ткани, такие как легкие и сосудистую систему, оно специфически поражает синовиальные суставы, что, при отсутствии адекватного лечения, может привести к значительной инвалидизации. Поскольку нейтрофилы вырабатывают такие ферменты, как пептидиларгинин деиминаза 4 (PAD4), катализирующие превращение аргинина в цитруллин, они являются ключевым источником цитруллинированных антигенов. Особенно на начальных стадиях заболевания у пациентов с ревматоидным артритом в воспаленных суставах в изобилии присутствуют нейтрофилы, которые могут локально продуцировать NETs. Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенное количество NETs в крови, которое коррелирует с уровнем антител к цитруллинированным белкам (ACPA) и другими маркерами системного воспаления.
Воспалительные реакции в первую очередь затрагивают клетки врожденного иммунитета, такие как нейтрофилы, которые являются основной причиной аутовоспалительных расстройств. Последние исследования показывают, что точное разграничение аутовоспаления и аутоиммунитета может быть затруднено. Вместо двух отдельных событий, эти процессы могут быть крайними точками воспалительного спектра.
Аденозиндеаминаза 2 (ADA2) - это белок, отвечающий за расщепление внеклеточного аденозина и экспрессируемый в основном миелоидными клетками. Дефицит аденозиндеаминазы (DADA2) характеризуется моногенным васкулитом, обусловленным биаллельной мутацией в гене ADA2. DADA2 имеет разнообразный спектр клинических проявлений, включая васкулит и аутовоспаление. Кроме того, в результате снижения активности белка, содержащегося в мутации ADA2, повышается уровень внеклеточного аденозина, что может привести к образованию NETs путем связывания с аденозиновыми рецепторами нейтрофилов A1 и A3. Люди, страдающие DADA2, также имеют более высокие уровни циркулирующих LDG, которые могут формировать NETs. По сравнению с NETs, полученными от здоровых людей, эти NETs заставляют макрофаги вырабатывать больше воспалительных химических веществ, таких как фактор некроза опухоли (TNF), что может быть связано с вариациями в молекулярном составе NET.
Синдром пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и акне (PAPA) может проявляться несколькими формами, включая артрит со скоплением нейтрофилов в стерильных суставах. Это состояние обычно диагностируется у детей.
В нескольких исследованиях было отмечено увеличение производства NET и снижение клиренса NET в нейтрофилах пациентов с синдромом PAPA. Кроме того, по сравнению с уровнем нейтрофилов у здоровых людей, нейтрофилы у пациентов с синдромом PAPA сильнее реагируют на интерлейкин 1 (IL-1). Инкубация этих нейтрофилов с анакинрой, антагонистом рецепторов IL-1, может подавить образование NET. Остатки NET, которые проникли в кожу и связаны с воспалительными цитокинами и повышенным транскрипционным ответом нейтрофилов, были обнаружены в биопсии кожи пациентов с синдромом PAPA. В целом, была выявлена связь между IL-1 и дисрегуляцией ответов нейтрофилов в патогенезе синдрома PAPA.
В настоящем обзоре сообщается, что нейтрофилы выполняют важную функцию при различных воспалительных заболеваниях. Нацеливаясь на ткани для создания воспалительной среды и производства неоэпитопов, нейтрофилы играют решающую роль в возникновении и прогрессировании аутоиммунных заболеваний.
Wigerblad, G., Kaplan, M. J. Нейтрофильные внеклеточные ловушки при системных аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях (аннотация).
Системные аутоиммунные заболевания характеризуются неспособностью иммунной системы отличать "я" от "не-я". Эти заболевания ассоциируются со значительной заболеваемостью и смертностью, они могут поражать многие органы и системы, обладая значительной клинической гетерогенностью. Недавние открытия показали, что нейтрофилы и, в частности, нейтрофильные внеклеточные ловушки, которые они могут высвобождать при активации, могут играть центральную роль в возникновении и закреплении системных аутоиммунных заболеваний и оркестрировать сложные воспалительные реакции, которые приводят к повреждению органов. Дисрегуляция гибели нейтрофилов может привести к модификации аутоантигенов и их презентации адаптивной иммунной системе. Кроме того, подмножества нейтрофилов, которые, по-видимому, более распространены у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями, могут способствовать повреждению сосудов и усилению окислительного стресса. С появлением новых технологий, позволяющих улучшить анализ нейтрофилов, сложность биологии нейтрофилов и их дисрегуляции начинает проясняться.
В этой статье мы даем обзор роли нейтрофилов в системных аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях и рассматриваем предполагаемые терапевтические мишени, которые могут быть изучены на основе этих новых знаний.
