Назад
Белок p97 - один из лучших мусорщиков нашего организма.
Он плавает в клетках и ищет сигналы о том, что срок годности белка истек и его нужно утилизировать. Мутации в этом белке связывают с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и деменция, но роль p97 в этих расстройствах еще не изучена. Исследование ученых из Медицинской школы Университета Тафтса, опубликованное 6 февраля в журнале Nature Communications, раскрывает некоторые фундаментальные биологические особенности p97, подчеркивая его роль в обеспечении постоянной синхронизации клеточных органелл друг с другом.
p97 работает с многочисленными партнерами по связыванию, называемыми кофакторами, которые помогают нацелить p97 на белки, которые необходимо уничтожить. Исследовательская группа обнаружила, что p97, в координации с одним из своих кофакторов UBXD8, помогает регулировать виды белков, присутствующих в местах соединения митохондрий и эндоплазматического ретикулума. Эти контакты, позволяющие органеллам сообщать о состоянии дел или передавать грузы, очень чувствительны к нарушениям. Когда комплекс p97-UBXD8 отсутствует, специфические молекулы накапливаются на мембранах эндоплазматического ретикулума, заставляя их прилипать к митохондриям.
Однако, что было удивительно в их результатах, так это то, что молекулы, которые собирались на этих контактах, передавали информацию, которая заставляла мембраны становиться более жесткими. Фактически, они обнаружили, что если бы они могли изменить относительную жесткость мембран в местах контактов, они могли бы регулировать процесс образования и разъединения контактов.
"Мы всегда думаем о нейрогенеративных заболеваниях, вызванных мутацией p97, с точки зрения того, что белок не утилизируется и поэтому накапливается и агрегируется, пока не становится проблемой. Но это исследование показывает, что мутация p97 может также привести к нарушению коммуникации между органеллами. Для органелл очень важно принимать решения минута за минутой, и поэтому нам очень интересно посмотреть, как эта коммуникация нарушается при заболеваниях", - рассказала старший автор исследования Малавика Раман.
Чтобы проверить, происходит ли то, что они наблюдали в лабораторных условиях, у животных, исследовательская группа использовала мышиные модели мутантов p97, которые приводят к нейродегенерации. Их эксперименты подтвердили, что белки, которые, как они обнаружили, изменяются при контакте органелл, также изменяются в мозге этих мышей, негативно влияя на взаимодействие между органеллами. "Это очень интересно, потому что мы всегда считали мутации p97 дефектом контроля качества белка, но теперь выяснилось, что липидный обмен также может вносить значительный вклад", - говорит Рамана. "Нарушение контактов и синтеза липидов становится отличительной чертой целого ряда заболеваний человека, таких как нейродегенерация".
Исследовательская группа собирается изучить, что происходит, когда в нейронах человека есть мутации p97, и можно ли что-то сделать, чтобы помочь этим нейронам выжить, когда нарушается связь между органеллами и утилизация белков.
Ganji, R., et al. Комплекс p97-UBXD8 регулирует сайты контактов между ER и митохондриями путем изменения насыщения и состава мембранных липидов (аннотация).
Интимная связь между эндоплазматическим ретикулумом (ER) и мембранами митохондрий в местах контакта ER-Mitochondria (ERMCS) является платформой для важнейших клеточных процессов, в частности синтеза липидов. Как происходит ремоделирование контактов и влияние измененных контактов на метаболизм липидов остается малоизученным.
Мы показали, что ААА-АТФаза p97 и ее адаптер убиквитин-X домен адаптера 8 (UBXD8) регулируют ERMCS. Комплекс p97-UBXD8 локализуется на контактах, а его потеря увеличивает контакты в порядке, который зависит от каталитической активности p97. Количественная протеомика и липидомика ERMCS демонстрирует изменения в белках, регулирующих липидный обмен, и значительное изменение насыщения мембран липидами при делеции UBXD8. Потеря p97-UBXD8 увеличила насыщение мембран липидами через SREBP1 и липидную десатуразу SCD1. Аберрантные контакты могут быть восстановлены ненасыщенными жирными кислотами или сверхэкспрессией SCD1.
Мы обнаружили, что механизм SREBP1-SCD1 негативно влияет на мозг мышей с мутациями p97, которые вызывают нейродегенерацию. Мы предполагаем, что контакты очень чувствительны к изменениям в составе и насыщенности мембранных липидов.
