Назад
Аномальные клетки, которые в дальнейшем развиваются в рак пищевода начинают свою жизнь как клетки желудка, утверждают ученые из Кембриджского университета.
Исследование, опубликованное в журнале Science, показало, что определенному подтипу рака пищевода, известному как аденокарцинома пищевода, всегда предшествует пищевод Барретта - наличие аномальных клеток пищевода - даже если эти клетки незаметны на момент диагностики рака. Это подтверждает, что скрининг на болезнь Барретта является важным шагом в борьбе с раком пищевода.
Рак пищевода - шестой по смертности вид рака, а аденокарцинома пищевода в западных странах встречается все чаще. Ученые и врачи уже давно знают, что развитие этого рака связано с пищеводом Барретта, который выявляется при эндоскопии в виде розового "пятна" на поверхности пищевода и поражает примерно одного из каждых 100-200 человек в Великобритании, а у 3-13 человек из 100 с этим заболеванием в течение жизни развивается аденокарцинома пищевода. Однако вопрос о том, откуда берутся эти аномальные клетки, остается загадкой, озадачивающей ученых на протяжении десятилетий.
Междисциплинарная группа ученых под руководством профессора Ребекки Фицджеральд из Онкологического отделения Медицинского исследовательского совета Кембриджского университета представила наиболее полное на сегодняшний день объяснение. Личже Жуанг, соавтор исследования, говорит в интервью Science Daily: "Интригует тот факт, что, хотя пищевод Барретта преимущественно возникает в нижней части пищевода вблизи желудка, в нем есть так называемые "бокаловидные клетки", напоминающие гораздо более отдаленный орган - тонкую кишку. За последние двадцать лет существовало по меньшей мере шесть различных гипотез о происхождении пищевода Барретта. Используя новейшие методы, мы считаем, что нашли ответ на эту загадку".
Исследовательская группа проанализировала образцы тканей пациентов с пищеводом Барретта и доноров органов, у которых никогда не было этого заболевания. Образцы были собраны в рамках Кембриджского биорепозитория трансляционной медицины в больнице Адденбрука, входящей в состав фонда Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust. Авторы исследования создали подробный "атлас" человеческих клеток и тканей всех возможных вариантов происхождения пищевода Барретта, включая подслизистые железы пищевода - неуловимую тканевую структуру, которая действует аналогично слюнным железам и никогда ранее не изолировалась из человеческих тканей.
Затем исследователи сравнили карты клеток из здоровых тканей, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода, используя ряд современных молекулярных технологий. Они включали секвенирование РНК единичных клеток - мощную технологию, позволяющую исследовать функции большого числа отдельных клеток. Они также изучали профили метилирования - химические модификации ДНК клеток в ткани - и генетические линии, чтобы проследить, откуда произошел тот или иной тип клеток.
Результаты показали поразительное сходство между клетками желудка и пищевода Барретта, что позволяет предположить, что клетки в верхнем отделе желудка могут быть перепрограммированы, чтобы принять новую тканевую идентичность, став более похожими на клетки кишечника, и заменить клетки пищевода. Более того, в этом новом исследовании исследователи показали, что два гена, MYC и HNF4A, являются ключами, переключающими тканевую идентичность с клеток желудка на клетки кишечника.
Кароль Новицки-Осух, первый автор исследования, отметил: "Методы, которые мы использовали, показали нам внутренние процессы, происходящие в клетках желудка, когда они превращаются в клетки Барретта. Теперь главный вопрос: что запускает эти гены?
Скорее всего, это сложная комбинация факторов, включающая рефлюкс желчной кислоты (часто ощущаемый как изжога) и другие факторы риска, такие как ожирение, возраст, мужской пол и кавказская национальность".
Важно отметить, что исследователи обнаружили, что все клетки аденокарциномы пищевода возникают как клетки желудка, прежде чем трансформироваться в клетки Барретта, а затем в раковые клетки. Профессор Фитцджеральд добавил: "Даже если предраковые клетки Барретта не видны на момент диагностики рака, наши данные свидетельствуют о том, что раковые клетки уже прошли эту стадию. Об этом уже некоторое время спорят, но наш вывод важен, поскольку он означает, что скрининг на наличие болезни Барретта является важным подходом к борьбе с раком пищевода".
Мишель Митчелл, исполнительный директор Cancer Research UK, заявил: "Сегодняшние данные о происхождении аденокарциномы пищевода могут помочь в проведении будущих исследований по ранней диагностике этого типа рака, что является ключевым фактором для улучшения результатов лечения пациентов. Это исследование идет рука об руку с другими недавними успехами в ранней диагностике, такими как Cytosponge, тест который мы финансировали для выявления болезни Барретта у пациентов с симптомами изжоги".
Karol Nowicki-Osuch et al. Молекулярное фенотипирование выявляет идентичность пищевода Барретта и его злокачественное перерождение (аннотация).
Происхождение метапластических состояний человека и их склонность к раку плохо изучены. Пищевод Барретта - распространенное метапластическое состояние, которое повышает риск развития аденокарциномы пищевода, а его клеточное происхождение остается загадкой. Для решения этой проблемы мы собрали ткани, выстилающие гастроэзофагеальный переход, у здоровых и больных доноров, включая изолирование подслизистых желез пищевода.
Сочетание транскриптомного профилирования единичных клеток, прослеживания линий in silico на основе анализа метилирования, открытого хроматина и соматических мутаций, а также функциональных исследований в органоидных моделях показало, что пищевод Барретта происходит из кардии желудка посредством транскрипционных программ, управляемых c-MYC и HNF4A. Кроме того, наши данные показывают, что аденокарцинома пищевода, вероятно, возникает из недифференцированных типов клеток пищевода Барретта даже в отсутствие патологически идентифицируемого метапластического предшественника, что открывает перспективы для стратегий раннего выявления.
