Назад
Новый вариант белка лежит в основе способности рака желудка сопротивляться эффективному семейству химиотерапевтических препаратов, согласно исследованию, проведенному междисциплинарной группой специалистов из Weill Cornell Medicine.
Полученные результаты позволяют предложить стратегию лечения, которая может улучшить прогноз многих пациентов с раком. Исследование, опубликованное в журнале Developmental Cell, объединило клинические данные, лабораторные эксперименты и сложный вычислительный анализ, чтобы определить, как некоторые опухолевые клетки сопротивляются семейству химиотерапевтических препаратов, называемых таксанаи. Таксаны действуют на белки, составляющие внутренний каркас клетки, но вариант белка, именуемый CLIP-170S, позволяет раковым клеткам уклоняться от этого вмешательства.
"Мы выявили новый вариант, который является клинически распространенным и экспрессируется более чем у 60 % пациентов с раком желудка и действует по механизму, отличному от ранее обнаруженных", - говорит соавтор исследования Параскеви Джаннакаку.
Таксаны, основанные на соединениях, первоначально обнаруженных в тисовом дереве, являются препаратами первой линии для лечения многих видов рака. К сожалению, клетки, устойчивые к таксанам, нередко возникают и сохраняются после лечения, в результате чего у пациентов остается мало вариантов и плохой прогноз. Эта проблема особенно актуальна при раке желудка. "Большинство пациентов с раком желудка живут менее года, и если бы мы смогли найти способ сделать таксаны более эффективными, мы могли бы добиться большего эффекта для пациентов", - отмечает соавтор исследования Маниш Шах. По его словам, примерно у 80 % больных раком желудка развиваются опухоли, устойчивые к таксанам.
Хотя многолетние исследования выявили множество механизмов, с помощью которых раковые клетки могут сопротивляться уничтожению, опосредованному таксанами, эти результаты мало что изменили в клинической статистике. "Все пытаются понять механизмы устойчивости к таксанам, но ничто не помогает пациентам в клинических условиях, ни один из механизмов устойчивости, выявленных в лаборатории, не привел к клиническим результатам", - говорит Джаннакаку.
Желая еще раз взглянуть на проблему, Шах обратился к Джаннакаку с предложением провести повторный анализ данных клинического испытания, которое привело к одобрению FDA таксанов для лечения пациентов с раком желудка. Анализ выявил подгруппу пациентов с раком желудка, которым лечение таксанами вообще не помогло, что говорит о том, что их опухоли были резистентны к препарату еще до того, как они подверглись воздействию этого соединения. Исследователи вместе с группой сотрудников из нескольких других институтов сравнили клетки, полученные из опухолей, резистентных к таксанам, с клетками, полученными из опухолей, чувствительных к таксанам. Они обнаружили, что клетки, устойчивые к таксанам, несут вариативную форму белка CLIP-170, который обычно помогает функционировать цитоскелету клетки.
Затем группа обратилась за помощью к вычислительным биологам, чтобы найти способы преодоления недавно обнаруженного механизма устойчивости к таксанам. "Начиная с базы данных одобренных препаратов, мы создали компьютерную программу, которая смогла просеять эти молекулы in silico, чтобы определить те, которые, по сути, сделают устойчивые клетки более похожими на клетки, чувствительные к таксанам", - сказал соавтор исследования Оливье Элементо.
Алгоритм выделил неожиданного кандидата: иматиниб, препарат от лейкемии, продающийся под торговой маркой Gleevec. Известный механизм действия иматиниба совершенно не связан с действием таксанов, а рак желудка не входит в число клинических показаний к его применению. Тем не менее, исследователи подтвердили, что комбинация этих двух препаратов убивает резистентные к таксанам опухоли в лабораторных условиях.
"Это важно, потому что демонстрирует, как можно действовать без предубеждений и использовать компьютерный скрининг, чтобы найти молекулы, которые дают эффект",
- отмечает Элементо, который также является соучредителем и акционером OneThree Biotech, компании по поиску и разработке лекарств на основе искусственного интеллекта.
Поскольку иматиниб уже является одобренным препаратом, исследователи надеются вскоре начать клинические испытания комбинированного лечения. Варианты CLIP-170 могут также служить биомаркерами резистентности к таксанам во многих типах солидных опухолей. "Вся эта история действительно весьма примечательна, и она открывает возможности для преодоления устойчивости к таксанам и в других видах рака", - заключает Шах, который также является содиректором Центра передового лечения пищеварительной системы в Weill Cornell Medicine.
Prashant V. Thakkar et al. CLIP-170S +TIP придает резистентность к таксанам, нарушая взаимодействие препарат - мишень (аннотация).
Таксаны являются широко используемыми химиотерапевтическими препаратами против рака. Однако наличие резистентности ограничивает их эффективность. Мы обнаружили вариант микротубулы (МТ), связывающий конец CLIP-170, далее CLIP-170S, который был обнаружен в клеточных линиях и образцах пациентов, резистентных к таксанам. В CLIP-170S отсутствует первый мотив Cap-Gly, он образует более удлиненные кометы и нарушает доступ таксанов к его люминальному сайту связывания с МТ. Нокдаун CLIP-170S отменяет резистентность к таксанам в клетках и ксенотрансплантатах, тогда как его реэкспрессия приводит к резистентности, что позволяет предположить причинную связь.
Используя компьютерный подход в сочетании с картой взаимосвязей, мы неожиданно обнаружили, что иматиниб, согласно прогнозам, может отменить CLIP-170S-опосредованную резистентность к таксанам. Действительно, лечение иматинибом избирательно истощало CLIP-170S, таким образом, полностью отменяя резистентность к таксанам. Другие ингибиторы RTK также истощали CLIP-170S, что говорит о классовом эффекте.
Таким образом, мы определили CLIP-170S как клинически распространенный вариант, который обеспечивает резистентность к таксанам, а открытие иматиниба как ингибитора CLIP-170S открывает новые терапевтические возможности для будущих испытаний.
