Назад
Рак становится самым смертоносным, когда клетки опухоли проникают в кровь и перемещаются в другое место в организме, чтобы обосноваться там - этот процесс называется метастазированием.
Исследование показало, что у людей с раком молочной железы эти клетки-изгои, называемые циркулирующими опухолевыми клетками, или ЦОК, чаще попадают в кровь ночью, чем днем. Это открытие раскрывает некоторые основы физиологии человека, которые до сих пор оставались незамеченными, и может привести к улучшению способов отслеживания прогрессирования рака, говорит Цин-Жун Менг, хронобиолог из Манчестерского университета, Великобритания.
Научное сообщество уже несколько десятилетий обсуждает, как циркадные ритмы организма влияют на развитие рака. Благодаря этому исследованию стало ясно, что "опухоли просыпаются, когда пациенты спят", - говорит соавтор исследования Никола Ацето, биолог-онколог из Швейцарского федерального технологического института в Цюрихе, Швейцария. Это "шаг вперед" в понимании метастазирования, говорит он. "А шаг вперед - это хорошо для пациентов в долгосрочной перспективе". Исследование было опубликовано 22 июня в журнале Nature.
В 2007 году Международное агентство по изучению рака включило нарушенный циркадный ритм в список "вероятных" канцерогенов после того, как долгосрочные исследования показали, что люди, работающие по ночам - например, стюардессы и ночные медсестры - подвержены повышенному риску развития рака молочных желез. Почему это происходит, остается открытым вопросом.
Циркадные ритмы человека, управляемые различными генами, которые экспрессируют определенные молекулы по 24-часовому расписанию, влияют на многие процессы в организме, включая метаболизм и сон. Большинство исследователей, однако, изначально считали, что раковые клетки "настолько испорчены, настолько сильно мутировали", что они не будут соответствовать такому расписанию, говорит Ацето.
Что касается метастазирования, то первая подсказка появилась, когда Ацето и его коллеги заметили, что уровень ЦОК у мышей с опухолями меняется в зависимости от времени суток, когда у них брали кровь. Это наблюдение заставило Ацето взять кровь у 30 женщин, госпитализированных с раком молочной железы, один раз в 4 часа утра и второй раз в 10 часов утра. Исследователи обнаружили, что большая часть ЦОК, которые они обнаружили в образцах крови - почти 80% - была обнаружена в тех образцах, которые были взяты в 4 часа утра, когда пациентки еще отдыхали. Сначала "я был удивлен, потому что догма заключается в том, что опухоли постоянно посылают циркулирующие клетки", - говорит Ацето. "Но данные были очень четкими. Поэтому вскоре после удивления мы начали очень волноваться".
Следующим шагом исследователей было подтверждение того, что это верно не только для этих нескольких пациентов. Для этого команда пересадила опухоли рака молочной железы мышам и проверила уровень ЦОК у животных в течение дня. По сравнению с людьми, у мышей инвертированный циркадный ритм, то есть они наиболее активны ночью, а днем обычно отдыхают. Команда обнаружила, что уровень ЦОК у животных достигал максимума в течение дня - иногда концентрация превышала исходный уровень в 88 раз - когда животные находились в состоянии покоя.
Кроме того, исследователи отобрали ЦОК у мышей как в состоянии покоя, так и в активном состоянии. Они добавили различные флуоресцентные метки к двум группам клеток, а затем снова ввели их мышам. Большинство клеток, выросших в новые опухоли, были собраны, когда мыши находились в состоянии покоя, что говорит о том, что эти ЦОК каким-то образом лучше метастазируют.
Это открытие "поразительно", - говорит Чи Ван Данг, биолог-онколог из Института Людвига по изучению рака в Нью-Йорке. Врачи измеряют уровень ЦОК в крови - это разновидность жидкостной биопсии - для того, чтобы узнать, как прогрессирует рак у людей, поэтому "первый урок для меня заключается в том, что время суток, когда вы берете образец крови, может дать вам недостоверную информацию", - говорит он. Это означает, что врачам, возможно, стоит пересмотреть время, когда они отслеживают рак, добавляет он.
Почему клетки рака молочной железы у людей более активны ночью, вероятно, зависит от множества факторов, которые еще предстоит изучить, говорит Ацето. Гормоны, которые являются одним из инструментов, используемых организмом для подачи сигнала о том, что пора просыпаться или ложиться спать, могут играть определенную роль. Авторы исследования обнаружили, что лечение мышей такими гормонами, как тестостерон или инсулин, влияет на уровень ЦОК - понижает или повышает его, в зависимости от времени введения гормонов.
По словам Данга, понимание того, как работает этот процесс, может однажды привести к улучшению лечения рака, но до этого, вероятно, еще далеко. Сначала необходимо провести дополнительные исследования, чтобы распутать сложную паутину, связывающую циркадные ритмы и рак, добавляет он.
Тем временем Менг предостерегает от того, чтобы считать сон врагом для женщин, страдающих раком молочной железы. Некоторые исследования показали, что люди, страдающие раком и обычно спящие менее семи часов в сутки, подвержены повышенному риску летального исхода, а нарушение циркадных ритмов у мышей может ускорить развитие рака. Полученные результаты не являются свидетельством того, что "вам не нужен сон или что вам нужно меньше спать", - говорит он. "Это просто означает, что эти клетки предпочитают определенную фазу 24-часового цикла, чтобы попасть в кровь".
Zoi Diamantopoulou et al. Метастатическое распространение рака молочной железы ускоряется во время сна (аннотация).
Метастатическое распространение рака происходит за счет гематогенного распространения циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК). В целом, однако, временная динамика, определяющая образование метастаз-компетентных ЦОК, практически не изучена, и часто предполагается, что ЦОК постоянно выбрасываются из растущих опухолей или появляются в результате механических воздействий.
В данном исследовании мы наблюдали поразительную и неожиданную картину динамики генерации ЦОК как у пациентов с раком молочной железы, так и в мышиных моделях, подчеркивая, что большинство спонтанных событий интравазии ЦОК происходит во время сна. Кроме того, мы продемонстрировали, что ЦОК, находящиеся в фазе покоя, очень склонны к метастазированию, в то время как ЦОК, образующиеся в активной фазе, лишены метастатической способности. Механистически, анализ РНК-секвенирования отдельных ЦОК выявляет выраженное повышение регуляции митотических генов исключительно в фазе покоя как у пациентов, так и в мышиных моделях, что обеспечивает способность к метастазированию. В системном плане мы обнаружили, что ключевые гормоны циркадного ритма, такие как мелатонин, тестостерон и глюкокортикоиды, диктуют динамику генерации ЦОК, и, как следствие, инсулин напрямую способствует пролиферации опухолевых клеток in vivo, но в зависимости от времени.
Таким образом, спонтанное образование ЦОК с высокой склонностью к метастазированию происходит не постоянно, а концентрируется в фазе покоя больного человека, что дает новое обоснование для контролируемого по времени исследования и лечения рака, склонного к метастазированию.
