Назад
Исследователи обнаружили, что измерение активации В-клеток иммунной системы может быть лучше, чем измерение активации Т-клеток или общего количества иммунных клеток в опухоли и вокруг нее, называемых опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TILs), для прогнозирования ответа HER2-положительного рака молочной железы на терапию.
Результаты исследования опубликованы 5 января 2023 года в журнале JAMA Oncology. Понимание того, почему рак отвечает или не отвечает на терапию, имеет решающее значение для эффективного и персонализированного лечения. При HER2-положительном раке молочной железы иммунная система играет ключевую роль в эффективности ответа на анти-HER2 препараты. К важным клеткам иммунной системы организма относятся В-клетки, которые вырабатывают антитела, нейтрализующие раковые клетки и инфекции, а также Т-клетки, которые непосредственно борются с раком и инфекциями.
Исследователи объединили результаты двух крупных клинических испытаний, CALGB 40601 и PAMELA, чтобы изучить различные показатели активации иммунной системы. Шесть сигнатур активации генов иммунных клеток из В-клеток лучше предсказывали, полностью ли препараты очистят опухоль, чем измерение количества иммунных клеток на предметном стекле микроскопа. Эти результаты могут позволить врачам более точно выбирать препараты и их количество для лечения HER2-положительного рака молочной железы.
"Когда вокруг опухоли циркулируют активные иммунные клетки, рак, как правило, легче поддается воздействию и излечению. Это важно, потому что определение активности иммунных клеток может позволить нам определить, какие женщины с HER2-положительным раком молочной железы хорошо справятся со стандартной или даже минимальной терапией", рассказала Лиза А. Кэри, заместитель директора по клинической науке в UNC Lineberger и автор-корреспондент исследования.
Оба исследования были посвящены HER2-положительному раку молочной железы - форме заболевания, при которой белок рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) сверхэкспрессирован на поверхности клеток молочной железы. Этот тип рака молочной железы чаще всего лечат трастузумабом, препаратом, направленным против белка HER2.
305 пациентов, включенных в исследование CALGB 40601, получали паклитаксел (стандартный препарат химиотерапии) и трастузумаб, а также лапатиниб, ингибитор, блокирующий действие HER2, или их комбинацию в течение 16 недель. 151 пациентка в PAMELA получала трастузумаб и лапатиниб в течение 18 недель. В обоих исследованиях пациентки затем подвергались хирургическому вмешательству для удаления опухоли. В то время как TILs были связаны с элиминацией рака молочной железы в испытаниях, шесть из семи иммунных сигнатур В-клеток были наиболее сильно связаны с более высокими показателями элиминации. Шесть В-клеточных сигнатур были также связаны с лучшей выживаемостью, в то время как TILs не давали эффективного прогноза выживаемости.
Этот вывод может быть применим не только при HER2-положительном раке молочной железы. "Мы знаем, что рак молочной железы имеет молекулярные особенности с различными биологическими основами и исходами. В связи с этим нам необходимы специальные биомаркеры для управления эскалацией и деэскалацией лечения многих типов рака молочной железы, в частности, HER2-положительных и трижды негативных раков молочной железы, которые трудно поддаются лечению", - сказала Кэри. "Некоторые из наших предыдущих исследований уже показали прогностическую и предиктивную способность сигнатур, связанных с В-клетками, в трижды-отрицательном раке молочной железы. Нас не удивит, если аналогичный анализ при трипл-негативном раке молочной железы покажет те же результаты, что и в данном исследовании при HER2-положительном раке".
Аранзазу Фернандес-Мартинес, первый автор статьи, говорит, что исследователи создали большую и интегрированную базу данных, объединяющую экспрессию генов и клинические данные, включая ответ на терапию и результаты выживания более 1000 женщин, участвующих в клинических испытаниях. "Анализ этих данных предоставит важную информацию для разработки биомаркеров и применения прецизионной медицины при HER2+ раке молочной железы, а полученные данные подскажут врачам, когда кому-то может понадобиться больше - или меньше - химиотерапии, а также больше - или меньше - анти-HER2 препаратов", - сказала она.
Fernandez-Martinez, A., et al. Прогностическая и предсказательная ценность сигнатур экспрессии генов, связанных с иммунитетом, против опухолеинфильтрирующих лимфоцитов при ранней стадии ERBB2/HER2-положительного рака молочной железы (аннотация).
Как оценка опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs), так и связанные с иммунитетом сигнатуры экспрессии генов с помощью РНК-профилирования предсказывают более высокий патологический полный ответ (pCR) и улучшение выживаемости без событий (EFS) у пациентов с ранней стадией ERBB2/HER2-положительного рака молочной железы. Однако неизвестно, обеспечивают ли эти два показателя иммунной активации сходную или аддитивную прогностическую ценность.
Цель. Изучить прогностическую способность TILs и связанных с иммунитетом сигнатур экспрессии генов, отдельно и в комбинации, для прогнозирования pCR и EFS у пациентов с ранней стадией ERBB2/HER2-положительного рака молочной железы, прошедших лечение в двух клинических испытаниях.
В данном прогностическом исследовании был проведен корреляционный анализ результатов исследования Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 40601 и исследования PAMELA. В исследовании CALGB 40601 305 пациентов были рандомизированы на еженедельную терапию паклитакселом с трастузумабом, лапатинибом или обоими препаратами в течение 16 недель. Первичной конечной точкой был pCR, а вторичной конечной точкой - EFS. В исследовании PAMELA 151 пациентка получала неоадъювантное лечение трастузумабом и лапатинибом в течение 18 недель. Первичной конечной точкой была способность подтипа, обогащенного HER2, предсказывать pCR. Исследования проводились с октября 2013 по ноябрь 2015 года (PAMELA) и с декабря 2008 по февраль 2012 года (CALGB 40601). Анализ данных проводился с 1 июня 2020 года по 1 января 2022 года.
Основные результаты и показатели. Профилирование экспрессии генов, связанных с иммунитетом, с помощью секвенирования РНК и TILs оценивались на 230 опухолях до лечения в исследовании CALGB 40601 и 138 опухолях до лечения в исследовании PAMELA. Связь этих биомаркеров с pCR (CALGB 40601 и PAMELA) и EFS (CALGB 40601) изучалась с помощью логистической регрессии и анализа Кокса.
Результаты. Средний возраст пациентов составил 50 лет (IQR, 42-50 лет), 305 (100%) были женщины. Из 202 исследованных иммунных сигнатур 166 (82,2%) значительно коррелировали с TILs. В обоих исследованиях, вместе взятых, TILs были значительно связаны с pCR (отношение шансов, 1,01; 95% ДИ, 1,01-1,02; P = .02). Помимо TILs, 36 иммунных признаков были значительно связаны с более высокими показателями pCR. Семь из этих признаков превосходили TILs для прогнозирования pCR, 6 из них были связаны с В-клетками. В многовариантной модели Кокса с поправкой на клиникопатологические факторы, включая внутренний подтип опухоли PAM50, иммуноглобулин G, но не TILs, был независимо связан с EFS (скорректированное отношение опасности для иммуноглобулина G, 0,63; 95% ДИ, 0,42-0,93; P = .02; скорректированное отношение опасности для TIL, 1,00; 95% ДИ, 0,98-1,02; P = .99).
Выводы и актуальность. Результаты данного исследования показывают, что множественные сигнатуры, связанные с В-клетками, были более тесно связаны с pCR и EFS, чем TILs, которые в основном представляют Т-клетки. При наличии как TILs, так и экспрессии генов, прогностическая ценность связанных с иммунитетом сигнатур оказывается выше.
