Назад
Скорость транскрипции всех генов может служить биомаркером рака с возможностью клинического применения.
Недавно разработанный алгоритм позволил исследователям измерить уровень транскрипции более точно, чем когда-либо прежде, что привело к открытию того, что степень гипертранскрипции в опухолевых клетках пациента достаточно точно предсказывает его шансы на выживание, говорится в исследовании, опубликованном 23 ноября в журнале Science Advances.
"Гипертранскрипция - это глобальное повышение активности генов, которое может происходить в норме на этапах роста в процессе развития или в стволовых клетках", - объясняет Мигель Рамальо-Сантос, клеточный биолог из Исследовательского института Луненфельда-Таненбаума при больнице Маунт-Синай, который не принимал участия в исследовании. "Это исследование показывает, что гипертранскрипция широко распространена в раковых клетках при различных типах рака и коррелирует с ухудшением выживаемости пациентов", - рассказывает он, добавляя, что работа имеет несколько важных последствий, включая повышение осведомленности о распространенности гипертранскрипции при раке и указание на это явление как на потенциальную мишень для терапии рака.
Сильно мутировавшая ДНК и нарушенная транскрипция являются определяющими признаками рака. Однако вопрос о том, изменяется ли уровень транскрипции всех генов в опухолях, до сих пор не был тщательно изучен - явление, известное как гипертранскрипция, было описано в основном на клеточных линиях. В значительной степени это связано с техническими трудностями: когда РНК и ДНК выделяются из образцов опухоли, информация о том, из скольких клеток они были выделены, теряется, что затрудняет расчет количества транскрипции на клетку.
Чтобы преодолеть эту проблему, авторы разработали новый вычислительный инструмент, который они назвали RNAmp. Он использует количество мутаций, характерных для опухоли, а также изменения числа копий, характерные для опухоли - изменения в структуре хромосом, которые приводят к увеличению или потере участков ДНК - для нормализации показателей РНК, что позволяет точно оценить уровень транскрипции опухолевых клеток.
"Когда вы используете этот алгоритм и соответствующее секвенирование ДНК, вы можете оценить долю транскриптома... который происходит из опухолей по сравнению с окружающими [неопухолевыми] клетками", - объясняет соавтор исследования Адам Шлиен, исследователь геномики рака из SickKids в Торонто. Используя RNAmp, Шлиен и его коллеги изучили уровни транскрипции в 7 494 опухолях из 31 различных типов рака и обнаружили, что уровни транскрипции были повсеместно выше в опухолевых клетках, чем в окружающих неопухолевых клетках. "Все гены повышены по сравнению с базовым уровнем. Как будто есть человек с мегафоном, который усиливает это действительно искаженное послание по всему геному", - говорит Шлиен. Исследователи определили несколько факторов транскрипции, но Шлиен утверждает, что "способ, которым [факторы транскрипции] приводят к гипертранскрипции, действительно заключается в отсутствии их подавления. . . . Так что вместо ускорения... вы снимаете ногу с тормоза".
Поскольку транскриптомные и геномные данные были получены из Атласа генома рака, исследователи смогли соотнести степень гипертранскрипции с показателями здоровья, в частности, с данными о 5-летней выживаемости. По словам Шлиена, любая гипертранскрипция была связана с худшим прогнозом выживаемости, "помимо стадии, класса и подтипа опухоли". Более того, пациенты с опухолями, имеющими более высокий уровень гипертранскрипции, выживали не так долго, как пациенты, опухоли которых имели более низкий уровень гипертранскрипции.
Почему гипертранскрипция коррелирует с худшими результатами, "остается загадкой", - говорит Шлиен. Глобальное повышение транскрипции может влиять на сигнальные пути, участвующие в агрессивности рака, предполагает он, но это только гипотеза. Из полученных данных следует, что при некоторых типах опухолей уровни гипертранскрипции сильно варьируют у разных пациентов, в то время как при других, по словам Шлиена, "пространство для маневра" невелико.
Даже без объяснения основного механизма, связь между гипертранскрипцией и плохим прогнозом может стать новым направлением для улучшения лечения, о чем свидетельствуют дополнительные анализы пациентов с меланомой. У таких пациентов количество мутаций в клетках опухоли, известное как мутационное бремя опухоли (МБО), обычно используется для определения целесообразности иммунотерапии, поскольку пациенты с высоким МБО обычно лучше реагируют на лечение.
Но Шлиен и его коллеги обнаружили, что опухоли могут демонстрировать более высокий уровень гипертранскрипции, несмотря на низкое МБО, и что пациенты с такими опухолями также получают пользу от иммунотерапии. "Мы считаем, что эти пациенты должны получить право на иммунотерапию на основе гипертранскрипции", - заявляет Шлиен, который подал патентную заявку на использование специфической для опухоли транскрипции для прогнозирования перспектив пациентов. Он говорит, что, основываясь на этих результатах, он стремится расширить право на иммунотерапию в рамках программы прецизионной медицины SickKids Cancer Sequencing.
Matthew Zatzman et al. Широкое распространение гипертранскрипции в агрессивных раковых опухолях человека (аннотация).
Раковые заболевания часто определяются дисрегуляцией конкретных транскрипционных программ; однако важность глобальных транскрипционных изменений менее понятна. Гипертранскрипция - это увеличение выхода РНК в масштабах всего генома. Распространенность гипертранскрипции, ее движущие силы и прогностическая значимость в первичном раке человека не определены. Отчасти это связано с ограничениями методов профилирования экспрессии, которые предполагают одинаковый выход РНК в разных образцах.
В данном исследовании мы разработали вычислительный метод для прямого измерения гипертранскрипции в 7494 опухолях человека, охватывающих 31 тип рака. Гипертранскрипция повсеместно распространена при раке, особенно при агрессивных заболеваниях. Она определяет подгруппы пациентов с худшей выживаемостью, даже в пределах хорошо установленных подтипов. Наши данные свидетельствуют о том, что в основе гипертранскрипционного фенотипа лежит потеря транскрипционной супрессии. Анализ единичных клеток выявляет гипертранскрипционные клоны, которые доминируют в производстве транскриптов независимо от их размера. Наконец, пациенты с гипертранскрипционными мутациями лучше отвечают на терапию иммунными чекпойнтами.
Наши результаты дают фундаментальное представление о дисрегуляции генов в раковых опухолях человека и могут оказаться полезными для выявления пациентов, которым будут полезны новые методы терапии.
