Назад
p53 - один из самых важных белков в биологии рака.
Часто называемый "хранителем генома", р53 активируется в ответ на различные клеточные стрессоры, такие как повреждения ДНК. Его активация вызывает различные процессы, такие как контролируемая гибель клеток, которые предотвращают развитие рака, если клетка становится аномальной. В связи с этим мутации р53 чрезвычайно распространены в раковых опухолях, включая гепатоцеллюлярную карциному. Однако в статье, опубликованной недавно в журнале Cancer Research, группа исследователей из Университета Осаки заметила, что постоянная активация р53 в клетках печени пациентов, страдающих хроническими заболеваниями печени (ХЗП), может фактически способствовать развитию рака печени.
ХЗП могут быть вызваны различными факторами, включая вирусы, употребление алкоголя и накопление жира, каждый из которых может вызывать активацию р53. Предыдущие исследования показали, что р53 находится в постоянном состоянии активации в клетках печени пациентов с ХЗП. Однако неясно, какую роль это играет в патофизиологии ХЗП. "Клинические данные ясно показывают, что р53 активирован в гепатоцитах людей с ХЗП", - говорит Юки Макино, ведущий автор исследования. "Поскольку р53 является такой важной частью того, как человеческий организм предотвращает образование опухолей, его роль в ХЗП становится еще более интригующей".
Чтобы ответить на вопросы, авторы создали мышиную модель с накоплением р53 в гепатоцитах. Это было сделано путем удаления Mdm2, белка, ответственного за регулирование экспрессии р53 путем его деградации. У этих мышей развилось воспаление печени с повышенным количеством апоптоза гепатоцитов и сенесцентно-ассоциированным секреторным фенотипом (SASP) - явлением, когда клетки вырабатывают сигналы в микроокружении опухоли. На самом деле, у мышей с накоплением р53 действительно наблюдалось усиленное развитие опухолей печени.
"Мы также наблюдали увеличение популяции печеночных прогениторных клеток (HPCs), которые имеют характеристики, сходные со стволовыми клетками", - объясняет Макино. "Когда HPC были выделены, выращены в культуре, а затем введены под кожу лабораторным мышам, у этих животных развились опухоли. Это позволило предположить, что HPC играют ключевую роль в образовании опухолей печени, наблюдаемых у животных с накоплением p53".
Интересно, что ускорение развития опухолей печени и других наблюдаемых фенотипов не происходило при удалении р53 в дополнение к Mdm2 в гепатоцитах. Эти результаты продемонстрировали значимость постоянной активности р53 в опухолевом генезе. "Затем мы сравнили образцы 182 пациентов с ХЗП с 23 образцами здоровой печени", - говорит Макино. "Образцы биопсии печени больных ХЗП показали, что активированный р53 положительно коррелировал с уровнем апоптоза, SASP, экспрессией генов, ассоциированных с HPC, и более поздним развитием рака".
Авторы пришли к выводу, что конститутивно активированный р53 в гепатоцитах пациентов с ХЗП может создавать микросреду, способствующую образованию опухоли из HPC. Их работа предлагает новый и парадоксальный механизм опухолеобразования в печени, поскольку р53 является одним из наиболее известных генов-супрессоров опухолей. Эти данные могут выделить р53 в качестве потенциальной мишени для лечения и профилактики рака у пациентов с ХЗП.
Yuki Makino et al. Конститутивная активация опухолевого супрессора р53 в гепатоцитах парадоксальным образом способствует неклеточному автономному печеночному канцерогенезу (аннотация).
При хронических заболеваниях печени (ХЗП) р53 конститутивно активируется в гепатоцитах вследствие различных этиологических факторов, таких как вирусная инфекция, воздействие этанола или накопление липидов.
Целью данного исследования было выяснить значение активации р53 в патофизиологии ХЗП. В модели Kras-мутантного рака печени Mdm2, негативный регулятор р53, был специально удален в гепатоцитах (Alb-Cre KrasLSL-G12D Mdm2fl/fl) (LiKM; мутация KrasG12D и потеря Mdm2 в печени). В гепатоцитах мышей LiKM наблюдалось накопление р53 и повышение регуляции его генов. У мышей LiKM наблюдалось воспаление печени, сопровождающееся апоптозом гепатоцитов, сенесцентно-ассоциированным секреторным фенотипом (SASP) и появлением печеночных прогениторных клеток (HPCs). Более того, делеция Mdm2 способствовала неклеточному автономному развитию опухолей печени. Органоиды, полученные из HPCs, обладали способностью к образованию опухолей при подкожной инокуляции мышам NOD/Shi-scid/IL-2Rγ (null). Лечение ациклическим ретиноидом подавляло рост HPCs in vitro и тормозило опухолеобразование у мышей LiKM. Все фенотипы у мышей LiKM, включая ускоренный опухолегенез печени, были сведены на нет дальнейшим удалением р53 в гепатоцитах (Alb-Cre KrasLSL-G12D Mdm2fl/fl p53fl/fl). Активация печеночного р53 была отмечена в биоптатах печени, полученных от 182 пациентов с ХЗП, по сравнению с 23 нормальными образцами печени без фоновых заболеваний печени. У больных ХЗП активность печеночного р53 положительно коррелировала с экспрессией генов апоптоза, SASP, HPC-ассоциированных генов и частотой опухолей в печени после биопсии.
В заключение следует отметить, что активация р53 гепатоцитов создает микросреду, благоприятную для образования опухолей из HPC. Оптимизация активности р53 в гепатоцитах важна для предотвращения гепатоканцерогенеза у больных ХЗП.
