Назад
Ученые определили типы иммунных клеток, которые могут быть направлены на разработку специфической иммунотерапии при раке молочной железы, устойчивом к химиотерапии.
Исследователи из Королевского колледжа Лондона провели глубокое изучение различных иммунных маркеров в опухолевых тканях и образцах крови пациентов с ранними стадиями рака молочной железы, чей рак не реагировал на химиотерапию, назначенную им до операции. Статья, опубликованная на днях в Clinical Cancer Research, журнале Американской ассоциации по изучению рака, дает представление о функции иммунных клеток у пациентов с раком молочной железы, устойчивым к химиотерапии. Хотя химиотерапия может не убить раковые клетки у этих пациентов с высоким риском, иммунотерапия - вид лечения, который помогает иммунной системе атаковать раковые клетки - может принести пользу.
Чтобы изучить иммунную среду, которая окружает эти устойчивые к химиотерапии опухоли, исследователи использовали множество новых дополнительных технологий, изучая белки и гены в тканях рака молочной железы до и после лечения. Они также определили, как химиотерапия повлияла на 1 330 генов, связанных с раком и иммунитетом, в раковых тканях. Они обнаружили, что вокруг раковых клеток, устойчивых к химиотерапии, было очень мало иммунных клеток, но химиотерапия вызвала изменения в нескольких типах иммунных клеток. В частности, они обнаружили увеличение количества "врожденных" клеток (клеток первой линии реагирования), таких как нейтрофилы и естественные клетки-киллеры (NK). NK-клетки помогают организму бороться с инфекциями и раком. Однако анализ показал, что повышенное количество NK-клеток у пациентов с устойчивым к химиотерапии заболеванием не обладает цитотоксической активностью - "инстинктом убийцы".
Исследователи также обнаружили, что гены, связанные с иммунитетом, ассоциированные с NK-клетками, были связаны с ингибированием или истощением клеток, что означало неспособность NK-клеток бороться с раковыми клетками. Это новое понимание поведения NK-клеток может быть использовано для разработки специфической иммунотерапии для пациентов с высоким риском. Это необходимо исследовать в будущих клинических испытаниях. Эти результаты также показывают, что мониторинг крови во время химиотерапии может помочь предсказать ответ на химиотерапию на ранней стадии, что потенциально позволит подобрать лечение до операции.
Устойчивость к химиотерапии в агрессивных ранних формах рака молочной железы является основной причиной того, что рак регрессирует после лечения, что в значительной степени способствует тому, что люди не выживают после болезни. Чтобы найти правильные мишени для разработки лекарств, важно иметь глубокое понимание сложных механизмов, которые позволяют некоторым раковым клеткам сопротивляться лечению, затем скрываться от нашей иммунной системы, чтобы вновь появиться только позже, когда их будет труднее уничтожить.
"Наша работа выявила несколько типов клеток, которые стоит исследовать дальше, чтобы понять, как они взаимодействуют с устойчивыми раковыми клетками и как мы можем изменить это в нашу пользу. Мне не терпится продолжить дальнейшее изучение этих результатов", - сообщила ведущий автор работы Шиба Иршад. Профессор Эндрю Татт, директор исследовательского отдела Breast Cancer Now в Королевском колледже Лондона, сказал: "Были достигнуты большие успехи в использовании иммунотерапии для лечения нескольких видов рака, но мы должны сделать еще больше, чтобы реализовать ее потенциал для пациентов с раком молочной железы. "Эта захватывающая работа продвигает наше понимание взаимодействия между раковыми клетками и иммунной системой во время лечения, а также того, почему существующие методы лечения хорошо работают для одних пациентов, но не для других. Я надеюсь, что это исследование поможет нам усилить противораковый иммунный ответ при раке молочной железы, особенно для пациентов, чей рак плохо реагирует на химиотерапию. Мы надеемся, что, основываясь на этих результатах, ученые в конечном итоге смогут разработать методы иммунотерапии, которые помогут большему числу людей пережить рак молочной железы".
Gazinska, P., et al. Динамические изменения в иммунофенотипах NK-, нейтрофилов и В-клеток, относящиеся к высокому метастатическому риску после неоадъювантной химиотерапии и резистентному раннему раку молочной железы (аннотация).
Цель:
Выявить потенциальные иммунные мишени при пост-неоадъювантной химиотерапии (NAC) - резистентном трижды-отрицательном раке молочной железы (TNBC) и ER+HER2-раке молочной железы.
Экспериментальный дизайн:
После патологоанатомического исследования 153 пациентки были определены как пациентки с остаточным раковым бременем (RCB) II/III (TNBC n = 80; ER+HER2-n = 73). Исходные образцы до NAC были доступны для оценки для 32 из 80 случаев TNBC и 36 из 73 случаев ER+HER2. Оценка гематоксилином и эозином в светлом поле позволила оценить опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL) во всех случаях. Мультиплексная иммунофлюоресценция использовалась для определения количества и распределения подмножеств иммунных клеток. Также были определены уровни контрольных точек, включая экспрессию PD-1/PD-L1. Полученные результаты были подтверждены с помощью профилирования экспрессии генов, связанных с раком и иммунитетом. Цитометрия по времени пролета характеризовала динамические изменения в циркулирующих иммунных клетках под воздействием NAC.
Результаты:
RCB II/III TNBC и ER+HER2- рак молочной железы были иммунологически "холодными" в исходном состоянии и в конце NAC. Хотя распределение подмножеств иммунных клеток по подтипам было сходным, профили экспрессии мРНК зависели как от подтипа, так и от химиотерапии. При заболевании TNBC RCB II/III гены, связанные с дегрануляцией нейтрофилов, были обогащены и демонстрировали сильное взаимодействие между иммунными и онкологическими путями. Мы наблюдали сходство в динамических изменениях биологии В-клеток после NAC независимо от подтипа. Однако NAC вызывал изменения в локальном и циркулирующем иммунном микроокружении опухоли (TIME), которые различались в зависимости от подтипа и ответа. В частности, при резидуальном заболевании TNBC мы наблюдали снижение экспрессии стимулирующих (CD40/OX40L) и ингибирующих (PD-L1/PD-1) рецепторов и увеличение популяций NK-клеток (особенно нецитолитических, истощенных CD56dimCD16-) как в местном TIME, так и в периферических популяциях лейкоцитов.
Выводы:
Данное исследование выявляет несколько потенциальных иммунологических путей при резидуальном заболевании, которые могут быть направлены на пользу пациентам с высоким риском.
